Utilisation compassionnelle de la bédaquiline pour le traitement de la tuberculose multirésistante et ultrarésistante: analyse intermédiaire d’une cohorte française

Dans une cohorte de patients atteints de tuberculose multirésistante et ultrarésistante, des schémas individualisés contenant de la bédaquiline ont entraîné une conversion de culture chez% des patients après des mois d’arrêt de la Bécaquiline chez% des patients pour un allongement de l’intervalle QTc asymptomatique

Contexte La bédaquiline est un nouvel antibiotique approuvé pour le traitement de la tuberculose multirésistante aux médicaments multirésistants. Nous visions à évaluer l’efficacité microbiologique à court terme et le profil de tolérance des méthodes de la bédaquiline. Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective chez des patients atteints de tuberculose multirésistante. entre janvier et juillet et évalué à des mois de traitement par la bédaquiline Résultats Un total de patients atteints de tuberculose multirésistante a été inclus dans l’étude. Dix-neuf% présentaient une tuberculose ultrarésistante XDR et% présentaient des isolats résistants aux fluoroquinolones Fqs ou des injectables de deuxième intention Bedaquiline était associée à une médiane de gamme, – d’autres médicaments, y compris le linézolide en% des cas A des mois de traitement à la bédaquiline, la conversion de culture a été atteinte en% de tuberculose pulmonaire culture positive à l’initiation de la bédaquiline. asso Les taux de conversion en culture étaient les suivants: traitement avec Fq P =, absence de cavités pulmonaires P & lt; et l’absence d’infection par le virus de l’hépatite C P = Un total de patients% a présenté une augmentation de l’intervalle QT de ≥-ms, entraînant l’arrêt de la bédaquiline en% des cas Une élévation sévère des enzymes hépatiques est survenue chez les patients. Déclarations non liées à la tuberculose ou au traitement antituberculeuxConclusions L’utilisation de la bédaquiline associée à d’autres médicaments actifs a le potentiel d’atteindre des taux de conversion élevés dans les cas complexes de tuberculose MDR et XDR, avec un profil d’innocuité rassurant après des mois de traitement.

TMC, bédaquiline, innocuité, tuberculose multirésistante, tuberculose ultrarésistante Malgré les progrès récents dans la réduction de son incidence mondiale, la tuberculose reste une cause majeure de décès dans le monde Les efforts pour lutter efficacement contre la tuberculose ont été entravés par l’émergence de multirésistances L’Organisation mondiale de la santé a estimé qu’environ de nouveaux cas de tuberculose multirésistante, définis comme résistants à l’isoniazide et à la rifampicine, se sont déclarés chez En outre, la tuberculose ultrarésistante aux XDR, définie comme la tuberculose multirésistante On estime que la résistance additionnelle à tous les fluoroquinolones Fq et au moins à l’antibiotique LI injectable de deuxième intention , représente près de% de tous les cas MDR dans Traiter les cas de tuberculose MDR et XDR nécessite des schémas de traitement lourds et mal tolérés. dure jusqu’à des mois Une grande méta-analyse a montré un succès global Lorsque seuls les sujets ayant des données disponibles sur la résistance à la Fq et / ou à la LI ont été inclus, les taux de réussite du traitement groupé pour les cas de tuberculose MDR et XDR étaient respectivement de% et% Ces derniers mois, de nouvelles molécules ont été approuvés pour le traitement de la tuberculose multirésistante: bedaquiline Bdq par la Food and Drug Administration américaine et delamanid par l’Agence européenne des médicaments Bedaquiline, développé comme TMC, appartient à une nouvelle classe de médicaments antituberculeux, les diarylquinolines, qui inhibent l’adénosine mycobactérienne triphosphate synthase La bédaquiline a montré une activité in vitro contre les souches Mycobacterium tuberculosis sensibles aux médicaments et MDR Dans le modèle murin, Bdq était associée à une activité stérilisante efficace La combinaison de Bdq et de pyrazinamide s’est révélée bactéricide. et stérilisation de l’efficacité Une étude clinique C étude comparant un régime de fond de deuxième ligne avec ou sans semaines de Bdq démontré Dans la deuxième étape de l’étude, C-, Bdq et le régime de fond ont conduit à une conversion de culture plus rapide et à des taux de conversion de culture plus élevés à des mois de traitement qu’à le schéma de base plus le bras placebo Les résultats d’efficacité de l’étude C en ouvert étaient cohérents avec ceux de l’essai C Enfin, les données regroupées de toutes les études menées chez les humains ont montré un taux similaire d’effets indésirables légers à modérés chez les patients traités par Bdq et les patients traités par placebo Ces résultats prometteurs ont été contrebalancés par un déséquilibre préoccupant dans le nombre de décès observés entre les groupes de traitement de l’essai C contre les décès survenant chez les patients traités par Bdq est d’évaluer l’efficacité microbiologique de régimes contenant Bdq, ainsi que le profil d’innocuité et de tolérabilité de Bdq chez les patients traités avec compassion dans une cohorte de tuberculose MDR en France, où une augmentation marquée Le nombre de cas de tuberculose multirésistante a été observé depuis

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

L’autorisation temporaire d’utilisation du Bdq a été accordée par l’Agence Nationale pour la Sécurité de la Médecine et des Produits de Santé. L’accès élargi au Bdq a débuté chez tous les patients tuberculeux MDR gérés au sanatorium de l’Hôpital de Bligny, en région parisienne, et Considérant que l’administration de Bdq est actuellement recommandée pour un maximum de mois , les données de cette analyse intermédiaire ont été recueillies pour des mois de traitement Bdq, sauf pour les patients restants. Les normes ont été utilisées pour la tuberculose MDR et XDR. La bédaquiline a été utilisée dans le cadre d’un traitement antituberculeux individualisé, adapté aux tests de sensibilité aux médicaments. d’experts multidisciplinaires Groupe de Gestion de la Tuberculose du MDR du Refere National Français Centre de recherche sur les mycobactéries [NRC-MyRMA], mis en œuvre après des enquêtes sur la prise en charge de la tuberculose multirésistante en France Tous les médicaments ont été administrés sous surveillance directe pendant l’hospitalisation. La sécurité et la tolérabilité du traitement ont été surveillées par des numérations sanguines complètes en série et des mesures d’alanine aminotransférase ALT et d’aspartate aminotransférase AST. Un électrocardiogramme a été demandé au début de l’étude. et après,,,, et semaines de traitement Bdq L’intervalle QT a été corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Bazett QTcB : intervalle QT corrigé = intervalle QT / RR / Un allongement de l’intervalle QT était défini comme les médicaments de deuxième intention ont été administrés au CNRC-MyRMA selon la méthode des proportions de Löwe milieu de nstein-Jensen Le frottis d’expectoration et la conversion en culture ont été définis comme des examens négatifs consécutifs au moins à des semaines d’intervalle, chez un patient dont l’échantillon était positif au moment de la conversion. examens négatifs Les événements indésirables ont été considérés comme liés au Bdq si l’opinion du médecin traitant ont été extraits rétrospectivement des dossiers médicaux. L’analyse statistique a été effectuée à l’aide du logiciel Stata, version StataCorp Le test or ou le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les variables catégorielles ont été comparés par l’échantillon Wilcoxon-Mann-Whitney analyse Kaplan-Meier a été utilisé pour évaluer le temps de frottis et de culture conversion Un modèle de risques proportionnels Cox avec une estimation robuste de l’intervalle de confiance CI a été utilisé pour évaluer l’association entre temps de culture et variables explicatives Variables associées aux résultats du temps à l’événement dans u analyse nivariée P & lt; ont été introduits dans un modèle multivarié suivant une stratégie pas à pas vers l’avant Le test de l’hypothèse des hasards proportionnels et des résidus de Cox-Snell a été utilisé pour évaluer la validité du modèle Les patients ayant des informations manquantes ont été censurés à la date du dernier résultat microbiologique disponible. ont été considérés comme statistiquement significatifs Tous les patients inclus ont été traités selon les bonnes pratiques cliniques et informés des avantages attendus et des effets secondaires potentiels de chaque médicament, y compris Bdq et son utilisation compatissante, mais n’ont pas été invités à signer un formulaire de consentement. comité de lecture de l’hôpital de Bligny pour la revue rétrospective des dossiers

RÉSULTATS

Caractéristiques du patient

De à, les patients atteints de tuberculose multirésistante ont reçu Bdq pendant au moins un mois L’âge médian était de ans, ans et% étaient des hommes Tableau La plupart d’entre eux n = [%] étaient nés à l’étranger Aucune co-infection VIH,% avaient l’hépatite C infection par le virus VHC, et% avaient au moins plus d’états comorbides, principalement des patients diabétiques [%] et des patients insuffisants rénaux [%] Tableau Caractéristiques démographiques des patients atteints de tuberculose multirésistante ou largement résistante aux médicaments Variables non catégoriques% ou médianes Variables catégorielles Sexe, masculin Lieu de naissance Europe de l’Est Afrique Asie France VIH co-infecté VHC co-infecté Abus d’alcool Consommation intraveineuse Présence de comorbidités Variables continues Âge à l’admission, y – Sérum albumine, g / dL – Indice de masse corporelle, kg / m – Variables IQR médian Variables catégoriques Sexe, masculin Lieu de naissance Europe de l’Est Afrique Asie France VIH coinfectés VHC coinfectés Alcoolisme intraveineux consommation de drogues Présence de comorbidités variables continues Âge à l’admission, y – albumine sérique, g / dl – indice de masse corporelle, kg / m – Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, gamme interquartile

Statut de la maladie à l’admission

Tous les patients mais n = [%] avaient une tuberculose pulmonaire, y compris% avec atteinte extrapulmonaire tuberculose génitale, tuberculose ostéoarticulaire et intra-abdominale, tuberculose myocardique et tuberculose laryngée. Parmi les patients atteints de tuberculose pulmonaire,% avaient une atteinte pulmonaire bilatérale et% au moins Tableau clinique et caractéristiques thérapeutiques des patients atteints de tuberculose multirésistante ou ultrarésistante Variable No% ou IQR médian Variables catégorielles Localisation de la maladie Pulmonaire seulement Extrapulmonaire extrapulmonaire extrapulmonaire seulement atteinte pulmonaire bilatérale n = Cavités sur la radiographie thoracique n = frottis d’expectoration positif n = traitement antituberculeux antérieur à l’admission Aucun Médicaments de première intention seulement Médicaments de deuxième intention Resistan Ce modèle MDR FQ-S et LI-S MDR FQ-R et LI-S MDR FQ-S et LI-R XDR Traitement chirurgical Patients avec une conversion de culture A mo n = At ​​mo n = Patients avec une conversion de frottis A mo n = At mo n = Variables continues Nbre de molécules auxquelles l’isolat était résistant au DST phénotypique – Délai de conversion en culture – Délai de conversion des frottis – Nombre de médicaments actifs associés à la bédaquiline – Variable Non% ou IQR médian Variables catégorielles Localisation de la maladie Pulmonaire seulement Pulmonaire extrapulmonaire Extrapulmonaire seulement Atteinte pulmonaire bilatérale n = Cavités sur la radiographie thoracique n = frottis d’expectoration positif n = traitement antituberculeux antérieur à l’admission Aucune Médicaments de première intention seulement Médicaments de deuxième intention Modèle de résistance MDR FQ-S et L IS MDR FQ-R et LI-S MDR FQ-S et LI-R XDR Traitement chirurgical Patients avec conversion de culture A mo n = At ​​mo n = Patients avec conversion des frottis A mo n = A mo n = Variables continues Nbre de molécules à que l’isolat était résistant à la DST phénotypique – Temps de conversion en culture – Délai de conversion des frottis – Nombre de médicaments actifs associés à la bédaquiline – Abréviations: LI, médicaments injectables de deuxième intention; DST, tests de sensibilité aux médicaments; FQ, fluoroquinolone; IQR, intervalle interquartile; MDR, multirésistante aux médicaments; R, résistant; S, sensible; XDR, fortement résistante aux médicaments Une majorité de patients n = [%] avaient des antécédents de traitement antituberculeux, parmi lesquels% ont reçu uniquement des médicaments de première ligne et% ont été traités avec des médicaments de deuxième ligne ,% avaient des isolats résistants à au moins Fq et% à au moins LI Deux% des patients avaient des souches sensibles à Fq et LI, mais avaient des contre-indications médicales à leur utilisation Les isolats étaient résistants à un nombre médian de médicaments, – y compris pyrazinamide n = [%], éthambutol n = [%], streptomycine n = [%], ofloxacine n = [%], moxifloxacine n = [%], amikacine n = [%], capréomycine n = [%], kanamycine n = [ %], éthionamide n = [%], cyclosérine n = [%] et acide para-aminosalicylique PAS n = [%] Aucune résistante au linézolide

Traitement

La bédaquiline a été incluse dans le traitement initial contre la tuberculose MDR pour% des patients, tandis que% étaient déjà traités pour la tuberculose multirésistante pour une médiane de plusieurs jours, – avant l’instauration du Bdq. Les patients ayant reçu Bdq recevaient une médiane d’antibiotiques supplémentaires, – y compris le linézolide n = [%], PAS n = [%], amikacine n = [%], imipénème combiné avec l’amoxicilline co-amoxicillique / acide clavulanique; n = [%], cyclosérine n = [%], Fq n = [%], éthambutol n = [%], pyrazinamide n = [%], éthionamide n = [%] et clofazimine n = [%] ,% ont reçu au moins Fq ou LI, y compris les patients XDR et les patients non-XDRNine% patients ont eu des lobectomies, des bilobectomies et des pneumonectomies de chirurgie pulmonaire, qui sont survenus après une médiane de jours de traitement Bdq

Efficacité

Parmi les patients atteints de tuberculose pulmonaire culture positive au début du Bdq,% ont obtenu une conversion après mois et mois après mois de Bdq At et des mois de traitement Bdq, la conversion des expectorations s’est produite en% et% des patients initialement à frottis positif. à la culture et la conversion des expectorations-frottis était jours gamme, – jours et jours varient, – jours, respectivement Figure Figure Voir grandDownload slideKaplan-Meier analyse du temps de frottis et de conversion de culture des patients avec frottis positifs et examens de culture au début du traitement avec bedaquiline N = La durée médiane de conversion est indiquée à la fois pour la ligne verticale solide et la ligne verticale pointillée de la culture. La barre verticale entre et sur la courbe de frottis indique la censure. examens de culture au début du traitement par la bédaquiline N = temps médian avant la conversion La barre verticale entre et sur la courbe des frottis indique une censure. Un régime contenant Fq ofloxacine ou moxifloxacine était significativement associé à la culture P = et à la conversion des frottis d’expectoration P = après des mois de traitement et avec P = Aucune association similaire n’a été trouvée avec les régimes contenant LI, ni avec le nombre de médicaments avec une sensibilité documentée au DST et le nombre de composés actifs administrés en association avec BdqAt mois de traitement Bdq, tous les patients mais avaient culture conversion; Cette patiente était infectée par une souche MDR tuberculosis résistante à la fois à l’ofloxacine et à la moxifloxacine, mais conservant une sensibilité à toutes les LI. Dans ce cas, la conversion en culture a été réalisée après plusieurs jours de traitement par Bdq. et l’infection par le VHC était associée à un temps de conversion du risque de conversion en culture plus court [HR], [% IC, -], P & lt; et HR, [% CI, -], P =, respectivement, alors qu’un traitement de ≥ jours avec n’importe quelle Fq était associé à un temps de conversion de culture plus rapide HR, [% CI, -], P = Après introduction dans le modèle ci-dessus, le traitement par imipénème / co-amoxiclav était associé à un temps de conversion en culture plus lent mais était à la limite de la signification statistique P = Les autres variables avec P & lt; en analyse univariée, c.-à-d. traitement par pyrazinamide et atteinte pulmonaire bilatérale, n’a pas atteint la signification statistique Les autres facteurs n’ont pas été testés dans le modèle multivarié parce qu’ils n’ont pas atteint le niveau P de & lt; en analyse univariée Tableau Modèles de risques proportionnels univariés et multivariés de Cox Évaluation de l’association des facteurs avec le temps du traitement par la bédaquiline Début de la culture Variable de conversion Univarié HR% CI Multivarié HR% CI Traitement avec n’importe quelle fluoroquinolone * – * – VHC co-infecté * – * cavités pulmonaires * – * – Traitement par imipénème / co-amoxiclav * – – Atteinte pulmonaire bilatérale * – – Traitement par pyrazinamide – – Traitement par éthambutol – Traitement par un médicament injectable de deuxième intention – Traitement par éthionamide – Traitement par cyclosérine – Traitement par acide para-aminosalicylique – Âge ≥ y – Indice de masse corporelle & lt; kg / m – Toute intervention chirurgicale – Variable Univarié HR% CI Multivarié HR% CI Traitement avec toute fluoroquinolone * – * – VHC co-infecté * – * – Présence de cavités pulmonaires * – * – Traitement par imipénème / co-amoxiclav * – – bilatéral atteinte pulmonaire * – – Traitement par pyrazinamide – – Traitement par éthambutol – Traitement par un médicament injectable de deuxième intention – Traitement par éthionamide – Traitement par cyclosérine – Traitement par acide para-aminosalicylique – Âge ≥ y – Indice de masse corporelle & lt; kg / m – Toute intervention chirurgicale – Abréviations: IC, intervalle de confiance; VHC, virus de l’hépatite C; HR, hazard ratio * P & lt;

Sécurité et Tolérabilité

Les valeurs QTcB moyennes ont augmenté d’une médiane de ms, – à ms pendant le traitement par Bdq. L’augmentation était plus importante, quoique non statistiquement significative, chez les patients recevant Bdq combiné avec Fq médiane, ms ou clofazimine médiane, ms que chez ceux non traités avec ces classes de médicaments QT-prolongeant médiane, – msOverall,% de patients ont eu une augmentation de QTcB ≥ ms par rapport à la ligne de base et% avaient une valeur de QTcB & gt; ms Aucun de ces événements n’a été significativement associé à l’administration de Fq ou de clofazimine. La bédaquiline a été arrêtée chez% des patients en raison d’un allongement persistant de l’QTcB: moxifloxacine et autres clofazimine et amiodarone Aucune arythmie cardiaque n’a été enregistrée. Dans ce dernier cas, l’élévation a été perturbée par la prise concomitante de composés hépatotoxiques pyrazinamide, Fq, PAS Les élévations des enzymes hépatiques étaient asymptomatiques et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement par Bdq chez les deux patients, Le traitement par PAS a été interrompu après l’élévation des enzymes hépatiques. Un décès est survenu pendant la période de surveillance, chez un patient atteint d’un cancer pharyngolaryngien avancé, qui a reçu un Bdq. pendant des jours et ensuite arrêté, suite à QTcB pr La culture précoce et la conversion des frottis d’expectoration ont été réalisées et le décès est survenu plusieurs mois après l’arrêt du Bdq et plusieurs mois après le début du traitement antituberculeux actif. La mort était considérée comme liée à la malignité.Un patient avait une dissection de l’artère coronaire percutanée. étaient associés à l’utilisation du Bdq, et le nombre total d’événements indésirables non liés au Bdq était

DISCUSSION

Le traitement était globalement bien toléré, malgré le fait que l’allongement de QTcB était assez commun Dans notre étude, le taux de conversion de culture était de% après des mois de Bdq. Ceci est plus élevé que dans les essais randomisés effectués jusqu’à présent. Le rôle important du linézolide dans le traitement de la tuberculose multirésistante et en particulier des souches résistantes à la Fq a été récemment mis en évidence et pourrait partiellement expliquer nos résultats satisfaisants En effet, un taux de conversion de culture de% a été rapportés chez les patients tuberculeux MDR traités par linézolide Notons que la proportion de patients XDR dans cette dernière étude et dans la plupart des cohortes traitées au linézolide est de l’ordre de% Dans une cohorte portugaise de tuberculose MDR avec un taux élevé de tuberculose XDR traitée avec linézolide, seulement% des sujets ont atteint la conversion en culture après des mois Dans notre cohorte,% des patients ont reçu un carbapénème et du co-amoxiclav. Les schémas contenant du linézolide ont également montré des résultats préliminaires prometteurs Le fait que% de nos patients aient reçu Fq ou LI doit également être pris en compte lors de l’évaluation des résultats observés dans notre cohorte En effet, le rôle majeur des dernières classes de médicaments, Fq, a déjà été souligné [, -] Ceci est renforcé par le fait que l’utilisation de Fq était le seul facteur associé indépendamment à une conversion de culture plus rapide dans notre étude. Cette découverte suggère que Bdq ne peut pas remplacer l’activité bactéricide rapide de Fq. Contrairement aux données existantes [,,], le pyrazinamide associé au Bdq n’a eu aucun effet sur la conversion de la culture dans notre étude. Cette constatation peut être liée au nombre réduit de patients porteurs de souches sensibles au pyrazinamide. L’effet synergique stérilisant de l’association Bdq / pyrazinamide sur la prévention des rechutes doit être apprécié lors du suivi après Dans notre cohorte, la conversion en culture était associée à la présence de cavitations pulmonaires et à l’infection par le VHC. Bien que les cavitations pulmonaires soient des facteurs de risque bien connus d’échec du traitement, l’infection par le VHC n’a été associée qu’à un risque accru d’hépatite. Les effets secondaires étaient plutôt courants dans notre étude, ce qui est généralement le cas dans le traitement de la tuberculose multirésistante. Les événements indésirables associés au Bdq étaient généralement légers ou modérés et régressaient spontanément. La proportion de patients ayant une augmentation de QTcB de ≥-ms pendant le traitement était plus élevée que dans les études précédentes et, comme dans l’essai C, plus prononcée chez les patients recevant Bdq en association avec la clofazimine De note, les valeurs QTcB & gt; Cependant, comme indiqué précédemment, aucune arythmie n’est survenue. L’incidence de l’élévation des enzymes hépatiques était relativement comparable aux essais précédents, avec une augmentation ≥ patients Dans notre étude, le seul décès a été enregistré chez un patient atteint d’une maladie sous-jacente sévère. Il est survenu à la suite d’une intervention chirurgicale, plusieurs mois après l’arrêt du Bdq et non associé aux valeurs QTcB & gt; qui découle principalement de sa nature observationnelle Le choix d’évaluer le taux de conversion de culture et le temps de conversion en culture comme marqueurs de substitution des résultats du traitement était justifié par le but de notre analyse intermédiaire. Les données sur les résultats du traitement ne sont pas encore disponibles. la rechute est un problème majeur dans le traitement de la tuberculose multirésistante, nos résultats intermédiaires doivent être interprétés avec prudence L’évaluation de la Le rôle de Bdq dans l’efficacité et la sécurité du traitement est également limité par l’utilisation d’un ensemble hétérogène de médicaments d’accompagnement dans le cadre de régimes de traitement individualisés. En outre, nous n’avons pas comparé nos résultats dans la cohorte Bdq Avec un grand nombre de tuberculoses XDR, très peu d’alternatives au Bdq étaient disponibles. Enfin, l’intervalle QT a été corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant le Bazett au lieu de la formule de Fridericia, recommandée par le fabricant du Bdq. En conclusion, cette étude suggère que le Bdq combiné avec d’autres médicaments actifs a le potentiel d’atteindre des taux de conversion élevés en culture dans les cas de tuberculose avancée MDR et XDR avec des taux supplémentaires de fréquence cardiaque. résistance à plusieurs médicaments antituberculeux de première et de deuxième intention Bien que les données de sécurité à court terme semblent rassurantes, il est crucial de suivre attentivement tous les patients pour les événements indésirables graves, même après l’arrêt de Bdq Ceci est d’une importance majeure dans la perspective de la combinaison de Bdq avec d’autres médicaments antituberculeux innovants

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient tous les médecins et microbiologistes qui ont fourni des données pour l’étude. Soutien financier LG a été soutenu par une subvention de recherche de la Société italienne pour les maladies infectieuses et tropicales Conflits d’intérêts potentiels BH a reçu des honoraires de Janssen Pharmaceutica pour une table ronde sur la tuberculose multirésistante JR appartient à une équipe de recherche qui a reçu des subventions de recherche de Janssen Pharmaceutica MJ a reçu un paiement pour des conférences liées à la tuberculose MDR d’AstraZeneca Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels d’intérêts. au contenu du manuscrit ont été divulgués