Surveillance prospective des infections fongiques invasives chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, -: Aperçu du réseau de surveillance des infections associées aux greffes Base de données TRANSNET

Contexte L’incidence et l’épidémiologie des infections fongiques invasives, principales causes de décès chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, proviennent principalement d’études rétrospectives monocentriques. Méthodes Le réseau de surveillance des infections associées aux greffes, un réseau de centres de transplantation américains, a inscrit prospectivement Nous avons recueilli des données sur le dénominateur de toutes les TCSH préformées à chaque site et des données cliniques, diagnostiques et de résultats pour chaque IFI. Pour estimer les tendances des IFI, nous avons calculé l’incidence cumulative mensuelle parmi les sous-cohortes séquentielles. Nous avons identifié les IFI parmi les receveurs de HSCT L’âge médian des patients était de plusieurs années; % étaient des aspergilloses invasives%, des candidoses invasives% et des zygomycoses% étaient les IFI les plus courantes. Cinquante-neuf pour cent et% des IFI étaient reconnus dans les jours suivant la neutropénie et la maladie du greffon, respectivement apparition médiane de la candidose et aspergillose Au cours d’une cohorte de receveurs de greffe ayant reçu leur première greffe entre mars et septembre et ayant été suivis jusqu’en mars, nous avons identifié des IFI chez des personnes. Les incidences cumulées de Twelvemonth, basées sur le premier IFI, étaient des cas par transplantation pour un allogénique apparenté non apparenté. Dans cette étude de surveillance prospective nationale des IFI chez les receveurs de HSCT, l’incidence cumulée était la plus élevée pour l’aspergillose, suivie par la candidose https://l-e-v-i-t-r-a.com. Comprendre l’épidémiologie tendances et fardeau des IFI m Ceci peut mener à des stratégies de gestion améliorées et à la conception d’études.

Infections fongiques invasives L’IA, en particulier l’aspergillose invasive, est devenue une cause majeure de morbidité et de mortalité liée aux infections chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques Les estimations de l’incidence et de la prévalence de ces infections varient considérablement Les définitions consensuelles pour le diagnostic des IFI, qui sont basées sur la synthèse de facteurs hôtes, microbiologiques et cliniques, ont permis aux chercheurs de comparer les descriptions de cas dans différentes études et institutions . les estimations de l’incidence et de l’épidémiologie des IFI chez les receveurs de TCSH proviennent d’études réalisées dans des établissements individuels ou d’enquêtes rétrospectives axées sur des champignons spécifiques ou des types spécifiques de TCSH . , pratiques, ou même expositions environnementales, excluent generalizat De plus, l’évaluation rétrospective de l’incidence des IFI sur l’utilisation des bases de données sur les congés ou sur les enregistrements de décès repose sur des données insuffisantes pouvant mener à des estimations inexactes, notamment en ce qui concerne les infections invasives dues aux moisissures À cette fin, le Réseau de surveillance des infections associées aux greffes TRANSNET, un consortium de centres de transplantation universitaires américains contribuant aux TCSH et aux CDC, a été lancé pour déterminer le fardeau des IFI chez les receveurs de greffe . aperçu de l’incidence de ces infections chez les receveurs de HSCT en agrégeant les données annuelles collectées prospectivement sur tous les sites de ce réseau. Ces données fournissent des estimations utiles de l’incidence et du fardeau actuels des infections fongiques dans la population HSCT et peuvent servir de base à l’amélioration. efforts directs dans la prévention, la stratification des risques et la gestion

Méthodes

Les données ont été saisies dans un formulaire normalisé qui a été envoyé au centre de coordination. Un comité d’examen des données a examiné chaque cas pour déterminer sa validité et l’inclure dans l’ensemble de données. Les enquêteurs ont recueilli les données suivantes sur tous les bénéficiaires. cohorte de surveillance de la transplantation: date d’apparition de l’infection, sites d’infection, signes cliniques, méthodes de diagnostic, co-infections, comorbidités, immunosuppresseurs reçus, antifongiques administrés et résultat La date du diagnostic a été définie comme la date à laquelle la première culture diagnostique ou un examen lié à l’IFI a été réalisé. Dans les cas où le diagnostic a été établi lors de l’examen post-mortem, la date du décès était considérée comme le jour du diagnostic. La neutropénie était définie comme un nombre polymorphonucléaire absolu de & lt; Les investigateurs ont recueilli des informations supplémentaires sur tous les receveurs de greffe qui ont subi une transplantation entre mars et septembre et ont inclus des données démographiques âge, sexe, race / origine ethnique, date et type de greffe autologue, syngénique ou allogénique, parenté et type de donneur compatible HLA [MRD], donneur non compatible [MMR], ou donneur non apparenté [URD], et schéma de conditionnement prétransplantation myéloablatif vs nonmyéloablatif différaient d’un site à l’autre pour la cohorte HSCT; Les données de suivi pour la cohorte d’incidence comprenaient la date du dernier suivi et le statut du patient, qui ont été utilisés pour calculer les courbes d’incidence cumulative. Une vérification interne a été effectuée pour améliorer la capacité de dépistage des cas. Chaque site A la fin de la surveillance prospective, chaque site a été invité à examiner les dossiers de patients sélectionnés au hasard de leur site qui ont subi une greffe pendant la période de surveillance, mais qui n’ont pas été identifiés comme ayant% S% une greffe provenant d’un donneur HLA ou apparenté pour générer cette liste, car ces groupes présentaient des taux d’incidence observés élevés. L’investigateur du site a examiné chaque dossier patient pour confirmer l’état d’infection du patient sélectionné. Si un cas d’IFI non identifié auparavant a été découvert, cas a été enregistré auprès de l’unité centrale et un formulaire de rapport de cas a été rempli. Méthodes biologiques Les cultures disponibles et les échantillons histopathologiques ont été traités dans les hôpitaux participants. L’identification des espèces a été effectuée par des méthodes de routine dans les laboratoires locaux. Les isolats fongiques ont été envoyés au Laboratoire de référence fongique UAB et à la Direction des maladies mycotiques du CDC. lorsque l’identification de l’espèce a été confirmée Les patients présentant une aspergillose invasive dont les cultures ont révélé une espèce d’Aspergillus qui n’a pas été identifiée ou dont le diagnostic était basé sur des résultats positifs au dosage du galactomannane ont été classés comme infectés par des espèces Aspergillus non spécifiées. les résultats histopathologiques ont montré que les hyphes branchus aigus compatibles avec une moisissure invasive étaient classés comme étant dus à des moisissures non spécifiées. Analyse des données Des analyses descriptives ont été effectuées pour tous les cas d’IFI survenant chez les receveurs de HSCT détectés pendant la surveillance. Période nce Les tracés à boîte et à moustaches ont été générés pour résumer le temps passé aux IFI de la transplantation. L’IC des IFI survenant dans la cohorte d’incidence a été calculé sur la base de la première IFI Ces calculs ont pris en compte les risques concurrents de mort sans infection, de retransplantation, et rechute de la maladie sous-jacente Les CI-mois pour les IFI de tout type pour toutes les transplantations, ainsi que les IC-mois pour le premier IFI dans chaque type de transplantation spécifique ont également été calculés. Les estimations de survie annuelles spécifiques à IFI ont été calculées à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier. La tendance des IC pendant la période de surveillance a également été décrite. Nous avons divisé la cohorte d’incidence en deux et les sous-cohortes séquentielles, selon la période de temps au cours de laquelle la transplantation d’un individu a eu lieu. Un site a été omis parce qu’il n’a pas Nous avons également stratifié les sites en groupes basés sur la proportion de toutes les transplantations qui ont utilisé un donneur allogénique. Les sites ayant les plus fortes proportions de allogéniques% -% ont été comparés aux sites ayant les proportions les plus faibles% -% La tendance des CI parmi les sous-cohortes des IFI Aspergillus et Candida parmi tous les sites a également été décrite

Résultats

Infections fongiques invasives chez les receveurs de greffe de cellules souches Au cours de la période d’étude, nous avons détecté des cas d’IFI prouvés et probables chez les receveurs de TCSH Tableau L’âge médian des cas-patients était des années, et% étaient des hommes; % avaient reçu des transplantations autologues, et% avaient reçu des greffes allogéniques Parmi ce dernier groupe, les cas-patients% avaient un MRD,% avaient un MMRD, et% avaient un conditionnement pré-implantaire URD Myeloablative a été réalisé pour% dans les jours précédant la réception d’un Diagnostic IFI, les cas-patients% étaient neutropéniques & lt; cellules / mm, et% avaient GvHD toute note

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques qui ont développé ⩾ Infection fongique invasive IFI et une description de tous les cas de grippe intestinale View largeTélécharger slideCaractéristiques des transplantés de cellules souches hématopoïétiques qui ont développé ⩾ Infection fongique invasive IFI et une description de tous les cas IFI et 54% des cas ont été prouvés et% étaient probables L’aspergillose invasive était le cas le plus fréquent des IFI; %, suivi de cas de candidose invasive; % et cas de zygomycose; % Le tableau Aspergillus fumigatus a provoqué le% des cas d’aspergillose,% des cas ont été causés par des espèces Aspergillus, et% ont été causés par des espèces non identifiées. Parmi les patients atteints de candidose invasive, Candida glabrata était les cas d’organismes les plus courants; %, suivi des cas de Candida albicans; % Moment de l’infection Le temps médian après la transplantation au début de l’IFI était de, et et jours pour les cas de candidose, d’aspergillose, de fusariose et de zygomycose, respectivement% et% survenant dans les mois et après la réception de l’IFI. Au cours des mois et des mois suivant la réception de la greffe, respectivement,% et% des cas d’aspergillose ont été rapportés chez des receveurs de greffe de CSH autologues, respectivement 75% et 75% des cas. Cinquante-sept pour cent des cas d’aspergillose survenant chez des individus ayant reçu un conditionnement pré-transplantation myéloablative sont survenus dans les mois suivant la réception de la greffe, comparé au% de cas d’aspergillose chez des patients atteints de HSCT. des cas chez les individus avec nonmyeloab conditionnement latif

Figure Vue largeDownload slideDistribution du temps à l’infection fongique invasive IFI stratifié par type d’infection tous les cas IFI dans la cohorte de surveillance N, nombre d’IFI dans la première année; N *, nombre d’IFI survenant après l’année; PCP, pneumocystoseFigure View largeTélécharger la diapositiveDistribution du temps à l’infection fongique invasive IFI stratifié par type d’infection tous les cas d’IFI dans la cohorte de surveillance N, nombre d’IFI dans la première année; N *, nombre d’IFI survenant après l’année; PPC, pneumocystose Cohorte d’incidents De mars à septembre, les patients ont subi au moins la procédure de TCSH sur les sites de surveillance Tableau Données de suivi disponibles,% de patients, représentant, personnes-années de suivi Parmi les receveurs autologues de TCSH de la cohorte Chez les receveurs allogéniques de TCSH, la mortalité toutes causes confondues était de% et% au mois et après le reçu de la greffe, respectivement, les IFI étaient survenues chez les patients de la cohorte d’incidence, et une description des IFI survenus dans cette cohorte est incluse

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques dans la cohorte d’incidence, -Table View largeTélécharger slideCaractéristiques des transplantations de cellules souches hématopoïétiques dans la cohorte d’incidence, -Incidence cumulative de douze mois L’IC-mois a été calculé pour les patients de cohorte d’incidence pour lesquels des données de suivi étaient disponibles Au cours des mois suivant la réception de la greffe, les patientes% ont présenté une rechute de leur maladie sous-jacente, ont subi une retransplantation, sont décédées et ont développé une IFI avant d’avoir un de ces risques concurrentiels: rechute, retransplantation ou décès. L’incidence globale de l’IFI était la plus faible parmi les receveurs autologues de TCSH, avec un IC-mois de% Parmi les bénéficiaires de greffe allogénique, les IC de mois pour les donneurs MRD, URD et MMR étaient %,% et%, respectivement Figure

Figure vue largeTélécharger les courbes d’incidence cumulative pour toute infection fongique invasive chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques dans la cohorte de surveillance du Réseau de surveillance des infections associées aux greffes, stratifiée par type de HSCT ALLOMMR, donneur allogénique non apparenté; ALLOMRD, donneur apparenté allogénique; ALLOURD, donneur allogénique non apparenté; AUTO, autologueFigure View largeTélécharger les courbes d’incidence cumulative pour toute infection fongique invasive chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques dans la cohorte de surveillance du Réseau de surveillance des infections associées aux greffes, stratifiée par type de HSCT ALLOMMR, donneur allogénique non apparenté; ALLOMRD, donneur apparenté allogénique; ALLOURD, donneur allogénique non apparenté; AUTO, autologue Bien que les sites aient contribué à la greffe de MMR à la cohorte HSCT, seulement contribué & gt; MMR transplants chacun; Vingt-et-un sites ont contribué à des transplantations URD, avec des sites contribuant au moins à des URD – intervalle de CI de mois,% -% Tous les sites ont contribué au moins à la transplantation de MRD , avec des sites contribuant au moins – intervalle CI de mois,% -% Tous les sites ont contribué au moins à des transplantations autologues – intervalle de CI de mois,% -% Les IC de mois et de mois pour l’aspergillose étaient respectivement% et% %, respectivement, pour la candidose L’incidence des infections à la moisissure non-Aspergillus était très faible – IC mois, ⩽%

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Six mois et mois cumulés d’incidence CI pour chaque infection fongique invasive Type d’IFI dans la cohorte d’incidence Le nombre d’IFI contribuant à l’IC-mois est donné pour chaque colonne ASPERG, aspergillose; MOULE, autres moisissures Acremonium, Alternaria, Arthrographis, Bipolaris, Chaetomium, Chrysosporium, Cladophialophora, Curvularia, Exophiala, Exserohilum, Microsascus, Paecilomyces, Pénicillium, Phialémonium, Pseudallescheria, Scédosporium, Scopulariopsis et Trichoderma; PCP: pneumocystose; Moule UNSPEC, moules non spécifiés; LEVURE, autres levures non Candida Geotrichum, Malassezia, Rhodotorula, Saccharomyces, Trichosporon et Zygoascus; ZYGO, zygomycoseFigure View largeTélécharger la diapositive CI-incidence mensuelle et mensuelle pour chaque infection fongique invasive Type d’IFI dans la cohorte d’incidence Le nombre d’IFI contribuant à l’IC-mois est donné pour chaque colonne ASPERG, aspergillose; MOULE, autres moisissures Acremonium, Alternaria, Arthrographis, Bipolaris, Chaetomium, Chrysosporium, Cladophialophora, Curvularia, Exophiala, Exserohilum, Microsascus, Paecilomyces, Pénicillium, Phialémonium, Pseudallescheria, Scédosporium, Scopulariopsis et Trichoderma; PCP: pneumocystose; Moule UNSPEC, moules non spécifiés; LEVURE, autres levures non Candida Geotrichum, Malassezia, Rhodotorula, Saccharomyces, Trichosporon et Zygoascus; ZYGO, zygomycose La figure A montre la tendance de-CI mois parmi chacune des sous-cohortes séquentielles pour les sites les sites qui ont réalisé la plus forte proportion de transplantations allogéniques et les sites qui ont eu la plus faible proportion. , la sous-cohorte des patients qui ont subi une greffe de mai à août présentait un IC plus élevé. Cette augmentation était la plus prononcée pour les sites qui effectuaient des transplantations pour les patients les plus à risque; % pour la sous-cohorte de mai à août Les IC de tous les sites ont diminué dans les cohortes suivantes en% et en%

Figure Vue largeDownload slideTrend in -month incidence cumulative CI A pour la première infection fongique invasive IFI parmi chacune des sous-cohortes, telle que déterminée par date de transplantation, et stratifiée par inclusion du centre de transplantation dans la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques high% à haut risque [HSCT] Récipiendaires ou groupes à faible risque &%;% de receveurs HSCT et B pour les infections à Candida et AspergillusFigure View largeTélécharger Diapositive Tendance cumulée au cours du mois CI A pour la première infection fongique invasive IFI parmi chacune des sous-cohortes, déterminée par date de transplantation et stratifiée par inclusion de le centre de transplantation chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques [% allogéniques à haut risque ou les groupes de receveurs de HSCT à faible risque et B pour les infections à Candida et Aspergillus La tendance des IC de mois spécifiques aux IFI pour chacune de ces sous-cohortes est indiquée Figure B L’IC pour les infections à Candida était stable tout au long de la période d’étude En revanche, l’IC pour les infections aspergilleuses envahissantes l’os a augmenté régulièrement de% dans la sous-cohorte ayant reçu des greffes pendant la période de janvier à avril, à% dans la sous-cohorte ayant reçu des greffes pendant la période de mai à août L’aspergillose était plus faible dans les dernières sous-cohortes. le plus bas pour les patients présentant des infections à Fusarium% et pour les patients avec aspergillose%; les patients atteints de zygomycose% et candidose% avaient des taux de survie légèrement plus élevés

Discussion

La variation spécifique de l’incidence du site peut refléter des méthodes différentes de détection et de diagnostic, des différences dans la population de patients ou des différences de pratiques de transplantation sur des sites individuels. C’est aussi la première étude. calculer les IC pour évaluer si l’incidence des IFI a changé au fil du temps Cette méthode, qui tient compte des risques concurrents des IFI parmi les sous-cohortes distinctes, est un moyen plus approprié de mesurer les risques associés aux transplantations. -Août a eu le CI le plus élevé% Cette augmentation a été la plus importante sur les sites ayant réalisé les transplantations de cellules souches les plus allogéniques, mais l’IC a également augmenté dans les sites ayant subi moins de transplantations à haut risque. Raisons de l’augmentation observée pour l’aspergillose Les sites à haut risque ne sont pas clairs, mais peuvent refléter des changements dans le type de transplantation pratiquée dans ces centres, des changements subtils dans les pratiques d’immunosuppression dans la prise en charge de ces patients ou des changements dans la précision diagnostique des infections invasives à moisissures. diminuer, malgré la pratique courante de la prophylaxie antifongique; Au contraire, les IFI peuvent avoir augmenté chez certains sous-groupes. Nous avons constaté que les moisissures envahissantes, en particulier les Aspergillus, étaient les champignons dominants responsables de l’infection et étaient associées à une forte mortalité brute quelques jours après le diagnostic. notre cohorte, qui est cohérente avec les observations des études précédentes Ces résultats soulignent la difficulté à prévenir ces infections, en particulier en ambulatoire, où les expositions à la moisissure dans l’environnement sont susceptibles d’être fréquentes Notre étude a également démontré que non-Aspergillus les infections sont restées relativement rares Cependant, un grand nombre de cas d’IFI attribués aux espèces d’Aspergillus et attribués à d’autres agents pathogènes étaient dus à des moisissures qui n’étaient pas clairement identifiées, probablement parce que les méthodes de diagnostic basées sur la culture n’étaient pas utilisées. études monocentriques qui ont utilisé des autopsies pour identifier les IFI dans pat Ainsi, l’épidémiologie précise des infections invasives par moisissure demeurera incertaine jusqu’à ce que des méthodes de diagnostic validées, sensibles et non culturales spécifiques deviennent disponibles. Enfin, la candidose, relativement fréquente chez cette population de patients au cours de la première et de la seconde enfance, représentaient une minorité% des IFI dans ce groupe Non-albicans Les espèces de Candida représentaient près de% de ces infections L’utilisation répandue de la prophylaxie azole a probablement influencé la diminution de l’incidence et le déplacement de l’épidémiologie dans le cadre de la TCSH , bien que d’autres facteurs puissent Premièrement, bien que les chercheurs des sites participants aient été encouragés à utiliser des méthodes normalisées pour identifier les cas, il y avait une variabilité entre les sites en ce qui concerne l’intensité des mesures diagnostiques qui pourraient expliquer en partie la large gamme d’incidences entre les sites. probablement sous-estimé le véritable fardeau des IFI dans l’ensemble, car les cas possibles selon les critères EORTC / MSG n’ont pas été inclus, et les méthodes culturales et histopathologiques actuelles sont peu sensibles. Les taux d’autopsie dans cette population de patients ont considérablement diminué , rendant cette question particulièrement saillante. , séquentiel allogénique et autologue n’a pas été systématiquement obtenu Il est important de souligner que cette étude a été conçue principalement pour établir des estimations de la charge de morbidité aux États-Unis. L’étude n’a pas été conçue pour évaluer de façon critique les facteurs de risque importants pour le développement des IFI. En outre, les données d’évaluation des risques critiques recueillies au dénominateur de tous les patients ayant reçu une greffe étaient incomplètes et donc d’une utilisation limitée. De même, les données détaillées sur la prophylaxie antifongique et le traitement n’étaient pas disponibles. disponible pour tous les patients qui développé une IFI Ces analyses, accompagnées d’une description caractérisant les isolats fongiques de ces patients, font l’objet d’analyses distinctes. Bien que l’épidémiologie des IFI chez les receveurs de HSCT fortement immunosupprimés évolue constamment, en partie à cause des modifications des schémas de prescription antifongiques, ces données démontrent que les IFI chez les receveurs de HSCT sont toujours associés à une forte mortalité brute Les données fournissent une référence importante pour l’épidémiologie et l’incidence actuelles des IFI Une surveillance continue des IFI est justifiée dans cette population de patients, et de meilleures modalités de diagnostic et de traitement sont nécessaires

Remerciements

Nous remercions Susan Frisbee-Humes et Nathan A Alberts MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Pallavi Daram, Robert Warren et Beth Deerman, Université d’Alabama à Birmingham, Birmingham; Université Pamela DeTullio du Michigan, Ann Arbor; Deborah Berg Université du Texas Health Science Center San Antonio, San Antonio; Christine Kane Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson, Seattle, WA; Sanjeet Dadwal, Bernard Tegtmeier, Jane Kriengkauykiat, Mary Ann Clouser, Margaret O’Donnell et Stephen Forman, Centre médical national City of Hope, Duarte, Californie; Clinique Mayo Cheryl Shoden Rochester, Rochester, MN; Kathleen Hinkle Université de Pennsylvanie, Philadelphie; Sandra Cobb Université de l’Iowa Collège de médecine Carver, Iowa City; Mary E Brandt, Lynette Benjamin, Karen Stamey, Shirley McClinton, S Arunmohzi Balajee, Rui Kano, Scott Fridkin, Juliette Morgan, Rana Hajjeh, et David Warnock Centres pour le contrôle et la prévention des maladies, Atlanta, GAPotential conflits d’intérêts DPK a reçu un soutien de recherche et les honoraires de Schering-Plough, de Pfizer, d’Astellas Pharma, d’Enzon Pharmaceuticals et de Merck PGP ont reçu un soutien financier de Merck, Pfizer, Schereing-Plough et Astellas et servent de conseiller ad hoc pour Novartis, Basilea, Merck, Pfizer et Astellas DRA a reçu des subventions et agit à titre de conseiller ad hoc pour Merck, Pfizer et Schering-Plough. TFP a reçu un soutien esearch et des honoraires de Merck, Pfizer, Schering-Plough et Nektar Therapeutics et a été consultant pour Basilea, Merck. , Nektar et Pfizer KAM a reçu un soutien financier de Merck et d’Enzon et agit comme conseiller ad hoc et consultant pour Astellas, Basilea, Enzon, Merck, Pfizer et Schering-Plough JII a reçu honoraires d’Astellas, d’Enzon, de Pfizer et de Schering-Plough VAM est membre du bureau des conférenciers pour Amgen, Merck, Pfizer, Schering-Plough et Celgene JRW a reçu des honoraires de Pfizer, Astellas, Basilea et Merck Tous les autres auteurs: aucun conflit Appui financier Centres de contrôle et de prévention des maladies (UCI) et subventions de Merck, Astellas, Pfizer, Institut de recherche Schering-Plough et Enzon Pharmaceuticals |

Adhérence moyenne à la thérapie inhibitrice de protease amplifiée, plutôt que le modèle des doses manqués, en tant que prédicteur de la réplication de l’ARN du VIH