Pyrrolo [2,3-c] pyridines comme agents d’imagerie pour les enchevêtrements neurofibrillaires

Titre: Pyrrolo [2,3-c] pyridines en tant qu’agents d’imagerie pour les enchevêtrements neurofibrilairesPatent Numéro de la demande: WO 2015188368 A2Publication date: 17 décembre 2015Priorité: PCT / CN2014 / 079834Priority date: 13 juin 2014Inventors: Abbas, Walji; Hostetler, Eric; Greshock, Thomas; Li, Jing; Moore, Keith P .; Bennacef, Idriss; Mulhearn, James; Selnick, Harold; Wang, Yaode; Yang, Kun; Fu, JianminAssocié Société: Merck, Sharpe et Dohme, Inc. Zone de maladie: CNS Alzheimer ’ s Cible biologique: Tau protéines et tau agrégatsSummary: Alzheimer ’ s maladie (AD), un trouble neurodégénératif caractérisé par une perte neuronale et synaptique , l’atrophie cérébrale, et la démence lente et progressive, caractérisée pour la première fois par le Dr Alois Alzheimer en 1901, demeure un besoin médical majeur non satisfait. Malgré des décennies de recherche, un remède reste insaisissable et les options de traitement sont limitées. En 2015, environ 5,3 millions de citoyens américains souffraient de la maladie d’Alzheimer et le coût direct des soins aux patients aux États-Unis était de 226 milliards de dollars. En l’absence de nouvelles thérapies, la population américaine de patients atteints de la MA devrait dépasser 13,8 millions d’ici 2050 et le coût des soins s’élèvera à plus de 1,1 billion de dollars. Bien que la pathogenèse de la MA n’ait pas été déterminée, deux grandes théories décrivent sa pathogénie, l’hypothèse amyloïde et la théorie tau. Selon l’hypothèse amyloïde, la neurodégénérescence et la perte de la fonction cognitive associées à la MA sont causées par l’accumulation de plaques d’amyloïdes. On pense que ces plaques sont le résultat d’un mauvais traitement de la protéine précurseur amyloïde (APP) par la sécrétase β -secretase (BACE) et γ -secretase, qui conduit à une accumulation du fragment A β -42 de APP. A β -42 est sujet à l’agrégation et à la formation de plaques, et il a été émis l’hypothèse qu’empêcher la formation et / ou l’élimination de ces matériaux du cerveau arrêtera la progression AD. La théorie tau, cependant, émet l’hypothèse que la pathogenèse mauvaise manipulation des protéines unitaires associées à la tubuline (tau). Dans des conditions normales, cette protéine hautement soluble associée aux microtubules module la stabilité des microtubules axonaux. Chez les patients atteints de MA, cependant, la protéine tau devient hyperphosphorylée, ce qui diminue sensiblement sa solubilité. Cela conduit à la formation d’agrégats de tau et d’enchevêtrements neurofibrillaires à l’intérieur des cellules nerveuses. Ceci, à son tour, provoque la mort neuronale, la déficience cognitive et d’autres symptômes d’AD. Des outils diagnostiques capables de détecter la présence de plaques ou d’agrégats de tau pourraient fournir une méthode de diagnostic de la MA. La présente invention concerne une série de pyrrolo [2,3-c] pyridines utiles en tant qu’agents d’imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) capables de se lier aux agrégats tau.Classes de composés importantes: Définitions: X représente CH ou N; R représente hydrogène, ou − C1 – 6alkyle, ledit alkyle étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes de Ra: R1 représente l’hydrogène, &numsp &numsp &numsp   &numsp &numsp &numsp   &numsp &numsp &numsp &numsp CH2 nNH (CH2) nN (R) 2, − C2 – 6alcényle, − (CH2) nOR, ou − (CH2) nhalogène; R2 représente − C1 – 6 alkyle, − OC1 – 6 alkyle, − C2 – 6 alcényIR3, − C2 – 6 alkynyIR3, − (CH2) nOR − (CH2 ) nhalogène, n ° O (CH2), nhalogène, 𢈒 C6 – 10 aryle, − C5 – 10 hétérocyclyle, &numsp &numsp &numsp N (R) 2 − (CH2) nRa, − N (CH3) (CH2) nOR, − NRC (0) R, − NH (CH2) nhalo, − NC (O) C6 – 10 aryle, N (CH3) (CH2) nhalogène, &#x02212, NC (O) C5 – 10 hétérocyclyle, − ; C (O) NC6 – 10 aryle, alkyle, aryle et hétérocyclyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes Ra, ou un R1 adjacent peut se combiner avec R2 pour former un cycle bicyclique de 9 à 10 chaînons avec le cycle auquel R1 et R2 sont attachés, ledit cycle bicyclique étant éventuellement interrompu par N, S et / ou O, ledit cycle étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes de Ra; R3 représente l’hydrogène, 6alkyle. , − (CH2) nhalogène, − (CH2) nN (R) 2, − (CH2) nNR (CH2) nN (R) 2, − C6 – 10aryl, 10hétéroaryle, alkyle, aryle et hétéroaryle facultativement substitué par 1 à 3 groupe de Ra; Ra représente &numsp &numsp   &numsp   &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp &numsp CN, CF3, &ndlob; # x02013; 6alcényle, − C2 – 6alcynyle, C6 – 10aryl, − C5 – 10 hétérocyclyle, CN, NO2, (CH2) nhalogène, − O (CH2) nhalogène, (CH2) nOR, − O (CH2) nC6 – 10 aryle, − (CH2) nN (R) 2, − C (O) N (R) 2, − N (CH3) (CH2) nOR, − NRCOR, &#x02 212, COR, &#x02212, NH (CH2) nhalo, − NC (0) C6 – 10aryl, − N (CH3) (CH2) nhalogène, C (0) C6 – 10 aryle, ou − CO2R; Rb représente -C1 – 6alkyle, -OR ou halogène; et n représente 0 – 4.Structures clés: articles de revue récents: 1. Anand K .; Sabbagh M.Early médicaments expérimentaux ciblant la protéine tau pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. Avis d’expert Investir. Drugs 2015, 24 (10), 1355 et # x02013; 1360. [Article gratuit PMC] [PubMed] 2. Oukoloff K .; Cieslikiewicz-Bouet M .; Le chaos.; Da Costa Branquinho E .; Bouteiller C .; Jean L .; Renard P.-Y.PET et Radiotraceurs SPECT pour la maladie d’Alzheimer. Curr. Med. Chem. 2015, 22 (28), 3278 et # x02013; 3304. [PubMed] 3. Huang Y .; Wu Z .; Zhou B. Derrière le rideau de la tauopathie: un spectacle de plusieurs acteurs orchestrant la toxicité tau. Cellule. Mol. Life Sci. 2016, 73 (1), 1 – 21. [PubMed] 4. Patel V .; Zhang X .; Tautiva N. A .; Nyabera A. N .; Owa O. O .; Baidya M .; Sung H. C .; Taunk P. S .; Abdollahi S .; Charles S .; Gonnella R. A .; Gadi N .; Duong K. T .; Fawver J. N .; Ran C .; Jalonen T. O .; Murray I. V. J.Petites Molécules et Maladie d’Alzheimer: Méfiant, Métabolisme et Imagerie. Curr. Alzheimer Res. 2015, 12 (5), 445 et # x02013; 461. [PubMed] Essai biologique: Essai de liaison Tau en utilisant des échantillons de cerveau humain.Assemblage de liaison amyloïde en utilisant des échantillons de cerveau humain.Biological Data: Revendications: 27 revendications totales21 composition des revendications de matière6 revendications de méthode d’utilisationVoir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.