Prévision de la précision du modèle de la tuberculose à fibres creuses pour les résultats thérapeutiques cliniques

Contexte Le modèle du système à fibres creuses de la tuberculose HFS-TB, en tandem avec les expériences de Monte Carlo, représente un outil de développement de médicaments DDT pouvant être utilisé pour développer des schémas thérapeutiques antituberculeux. Cependant, la précision prédictive de la TBF HFS ou de toute autre Pour éviter le biais post-rétrospectif, une recherche bibliographique a été effectuée pour identifier les études cliniques publiées au moins quelques mois après les prévisions quantitatives des expériences HFS-TB. Des mesures pour minimiser les biais et pour rapporter les revues systématiques ont été appliquées. Les publications ont été notées pour la qualité de la preuve. L’exactitude a été calculée en utilisant l’erreur de pourcentage absolue moyenne, puis additionnée de la pondération attribuée à la taille de l’échantillon et à la qualité de la preuve. un DDT tuberculose de référence, la précision des prévisions d’un outil complètement fiable était également calculé à partir d’expériences simulées pour un modèle aléatoire ou «total guesswork» Résultats La précision quantitative de prévision% intervalle de confiance [CI] pour le modèle «total guesswork» était%% CI,% -%; 20 études cliniques ont été publiées après que les expériences HFS-TB ont prédit des expositions et des doses optimales de médicaments, des points de rupture de susceptibilité et des régimes de combinaison optimaux. Sur la base de ces études cliniques, la précision prédictive de la TB-HFS était %% IC,% -%, et le biais était%% IC, -% à% Conclusions Le modèle HFS-TB est très précis pour prévoir les expositions médicamenteuses optimales, les doses et les schémas posologiques à utiliser en clinique

tuberculose, système à fibres creuses, précision prédictive, outil de développement de médicaments, expériences de Monte CarloUn des problèmes urgents du développement de médicaments modernes est le taux élevé d’attrition, au cours duquel au moins% des molécules arrivent sur le marché; même alors, un grand pourcentage est retiré pour des raisons de sécurité C’est coûteux et prohibitif, en particulier pour les antibiotiques tels que les médicaments antituberculeux, qui ont une marge bénéficiaire étroite Ainsi, de nombreux développeurs de médicaments ont quitté cet espace Même pour les compagnies pharmaceutiques assez courageuses développement de médicaments à la fin, les doses sont dans plusieurs cas non optimisés, conduisant à un développement prévisible de la multirésistance Une solution potentielle est d’identifier des modèles précliniques qui prédisent la performance d’un antibiotique en clinique, sur la base des principes de pharmacocinétique-pharmacodynamie PK / PD A partir de là, le modèle du système de fibres creuses de la tuberculose HFS-TB a été étudié à cette fin. En outre, une voie mathématiquement défendable pour traduire les résultats précliniques en dose clinique optimale, concentration optimale l’exposition et la proportion de patients devant répondre au traitement sont des expériences vitales de Monte Carlo Des modèles ométriques ont été utilisés à cette fin La précision prédictive de la TB-HFS en tandem avec les simulations de Monte Carlo, ou la précision prédictive de tout outil de développement non clinique de DDT utilisé pour une chimiothérapie, n’a pas été quantifiée. présenter un examen formel de la précision prédictive du HFS-TBLe mot «prédiction» est via le latin praedicere, qui est «dire avant» l’événement. Nous définissons la prédiction en pharmacologie comme faisant un ensemble d’assertions à un instant t, qui sont ensuite examinés pour la véracité à l’instant t lorsque les résultats cliniques sont finalement connus Ainsi, la condition est que t & gt; Pour éviter que la prophétie de Vaticinium ex eventu soit écrite après le fait, ou «biais de rétrogradation», nous étendons les différences de temps de prédiction au temps de publication de l’étude clinique à t & gt; t mois En outre, pour un DDT, nous affirmons qu’il est important que la prédiction à t doive être quantitative. Il ne suffit donc pas de dire que le médicament x sera efficace, mais plutôt de dire que le médicament à la dose x se traduira par une efficacité un pourcentage spécifié de patients et que l’émergence de la résistance pour cette dose apparaîtra dans un pourcentage spécifié de patients En d’autres termes, nous nous intéressons aux prédictions quantitatives Ici, nous avons calculé la précision en pourcentage comme une prédiction proche de la HFS-TB et Monte Carlo simulations de la valeur particulière d’une dose, valeur d’exposition de médicament, ou taux de réponse était à ce qui a été observé plus tard dans la clinique Nous proposons une métrique qui peut être intégrée comme une sommation pour les prédictions de nombreuses expériences et études cliniques, permettant la méta-analyse de cette approche pour la TB-HFS ont été présentés par un groupe de travail sur les voies d’accès critiques à la Food and Drug Administration dans le cadre d’une soumission volontaire de données exploratoires, et au ME européen. dicines Agency pour examen et avis

Méthodes

Recherche documentaire

Les expériences HFS-TB qui ont été publiées ou présentées lors de réunions scientifiques internationales entre janvier et décembre ont été identifiées comme décrit dans la publication jointe Les résultats constituaient les prédictions quantitativesNext, nous avons effectué une recherche bibliographique pour identifier les études cliniques publiées après publication. Prédictions des expériences HFS-TB Pour éviter le biais post-rétrospectif, le moment où les études cliniques ont été publiées a été défini comme étant au moins mois après la publication des études HFS-TB correspondantes définies comme t, de sorte que t & gt; t mois Deux membres de l’équipe TG, JGP ont recherché PubMed, Embase, ISI Web of Science, et les Cochrane Bibliothèques pour des études cliniques publiées à partir de Janvier, l’année où le HFS-TB a été introduit à Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Des termes de recherche avec soit l’isoniazide ou rifampicine ou rifampicine ou pyrazinamide ou éthambutol ou moxifloxacine ou ciprofloxacine ou linézolide et tuberculose ont été utilisés et les résultats filtrés pour inclure seulement des essais cliniques Les médicaments pour la chaîne de recherche ont été choisis sur la base des résultats de la recherche de la littérature pour la analyse systématique des expériences HFS-TB En outre, l’équipe a cherché d’autres sources de littérature via Inside Conferences, ClinicalTrialsgov, et Open Grey System for Information sur la littérature grise en Europe; http: // wwwopengreyeu Où les résumés de conférence ont été trouvés, mais une étude complète a été publiée plus tard dans les revues scientifiques, l’étude complète a été prise comme référence principale et donc la date de publication finale peut être après décembre. les conclusions des premiers chercheurs ont ensuite été présentées au groupe complet d’enquêteurs qui ont examiné les résultats, et ont cherché d’autres publications où elles pourraient être trouvées

Minimiser les biais et la qualité des preuves

Afin de minimiser les biais et de rendre compte des revues systématiques, nous avons appliqué les étapes et les critères définis par la collaboration Cochrane, les éléments de rapport préférés pour les revues systématiques et les méta-analyses , et le groupe de travail GRADE. / wwwgradegradegroupgroup.org/publications/JCE_serieshtm Toutes les publications des études cliniques retrouvées ont été jugées pour la qualité de la preuve selon l’échelle décrite dans le tableau supplémentaire. Le score est basé sur les critères GRADE et ceux utilisés par l’Infectious Diseases Society of America-US Public Health Système de classification des services pour la prise de décision fondée sur des données probantes

Calcul de la précision prédictive et du biais

Pour les expériences HFS-TB qui prédisaient des concentrations médicamenteuses et / ou des expositions associées à l’efficacité optimale ou à l’émergence d’une pharmacorésistance, aux seuils de susceptibilité ou aux proportions de patients atteignant une réponse particulière, paires de la simulation HFS-TB ± Monte Carlo Les données ont été examinées. La précision et le biais ont été calculés, puis l’erreur E a été définie comme les résultats quantitatifs observés dans une étude clinique T à t, moins la valeur prédictive HFS-TB P faite à t où t & gt; t mois, ou: E = T-P Pour un nombre d’essais ou d’expériences i allant jusqu’à n, cela prend la forme de l’erreur absolue moyenne en pourcentage MAPE, qui est donnée par: MAPE = n * Σi = nTi-PiTi * Si le MAPE est l’erreur de prévision FE, la précision A est définie par: A =% – MAPE Bias B est la tendance d’un DDT donné à surestimer ou sous-estimer la valeur vraie ou observée. Le biais a été défini comme: B = * Σi = nTi-Pin La précision de la pondération et du biais pour les études cliniques était basée sur la taille de l’échantillon de population, divisée par le score de qualité des preuves. Pour les expériences HFS-TB, aucune mesure de précision réelle n’a été prise. -effets du modèle

Précision prédictive et biais du modèle de base

Compte tenu de l’absence d’un DDT non clinique standard pour la tuberculose avec une précision prédictive définie et quantifiée, les implications d’un outil complètement non fiable ont été explorées Hypothèses de paires de prédictions quantitatives générées aléatoirement à t vs valeurs générées cliniquement à t comme modèle de base actuellement disponible pour la prévision, c.-à-d., une estimation aléatoire a été évaluée. Un générateur de nombres aléatoires a été utilisé pour générer des valeurs réelles ou réelles et prévoir des paires de valeurs pour des expériences.

RÉSULTATS

Nous avons identifié des études sur la TB-HFS, y compris des simulations d’essais cliniques assistées par ordinateur basées sur le groupe de méthodes de Monte Carlo utilisant la production de TB-HFS, décrites en détail ailleurs. études cliniques ont été choisies [, -] Il y avait des études combinées thérapie HFS-TB, en monothérapie, et des études basées uniquement sur des simulations de Monte Carlo qui utilisaient des études expérimentales antérieurement publiées HFS-TBWW publiées après des études HFS-TB; les scores de qualité de preuve de ces études sont montrés dans le tableau Ces études cliniques ont consisté en types de résultats: résultats qualitatifs ou catégoriques, et résultats de données quantitatifs Le tableau montre les prédictions de la TB-HFS en tandem avec des simulations de Monte Carlo à t appariés Les études cliniques qui ont examiné la production qualitative des facteurs déterminants de l’efficacité des médicaments à la table t démontrent également que les schémas posologiques optimaux identifiés dans la TB-HFS sont bien corrélés avec les schémas posologiques optimaux identifiés dans les études cliniques.

Tableau Études cliniques publiées après un système de fibres creuses Modèle d’études sur la tuberculose utilisées dans l’exactitude de prévision et de prévision Année de référence Qualité d’Evidencea Clinique Devasia et al Chang et al Gandhi et al Pillay et al Chatterjee et al Machado et al Louw et al Pasipanodya et al Pasipanodya et al Pasipanodya et al Chigutsa et al Peloquin et al Gumbo et al Gumbo et al Pranger et al Pranger et al Thwaites et al Williamson et al Année de référence de l’étude Qualité clinique Evidencea Devasia et al Chang et al Gandhi et al Pillay et al Chatterjee et al Machado et al Louw et al Pasipanodya et al Pasipanodya et al Pasipanodya et al Chigutsa et al Peloquin et al Gumbo et al Gumbo et al Pranger et al Pranger et al Thwaites et al Williamson et al une qualité de données cliniques: est le meilleur score des essais comparatifs randomisés ou méta-analyses de ces études, et le Grand lowestView

Tableau Études cliniques à l’appui des indices pharmacocinétiques / pharmacodynamiques prédits par le système de fibres creuses Modèle de tuberculose avant la publication des études cliniques Médicament [Références] HFS-TB Kill antimicrobien HFS-TB Suppression de la résistance Preuve clinique de l’efficacité de l’association isoniazide [, -] ASC / CIM Pic / MIC, pic AUC / MIC, AUC, MIC Rifampine [, -] AUC / PIC MIC / MIC, pic AUC / MIC, AUC, MIC Ethambutol pic / MIC ou AUC / MIC% pic TMIC / MIC pyrazinamide [ ,,] AUC / MIC% TMIC AUC / MIC Médicament [Références] HFS-TB Microbial Kill HFS-TB Suppression de la résistance Preuve clinique d’efficacité en thérapie combinée Isoniazide [, -] AUC / MIC Pic / MIC, AUC / MIC Pic, AUC , MIC Rifampine [, -] AUC / CMI Pic / CMI, AUC / CIM Pic, AUC, CMI Ethambutol Cime / CMI ou AUC / CMI% Cime TMIC / MIC Pyrazinamide [,,] AUC / CMI% CTI AUC / MIC Abréviations: AUC, aire sous la courbe de temps de concentration; HFS-TB, modèle de système de fibres creuses de la tuberculose; MIC, concentration inhibitrice minimale; TMIC, pourcentage de concentration de temps persistante sous MICView LargeTable est un résumé de l’exactitude prédictive de la TB-HFS en ce qui concerne d’autres résultats qualitatifs pour la résistance aux médicaments acquise ADR et échec thérapeutique Certaines des nouvelles hypothèses et propositions étaient contraires aux concepts acceptés dans le domaine de la tuberculose thérapeutique à ce moment-là, notamment le rôle de l’observance dans la prévention des réactions indésirables, le rôle de la variabilité pharmacocinétique dans les résultats cliniques et le rôle émergent des pompes à efflux dans les ADR. l’émergence de la résistance est un processus plutôt qu’un critère de jugement Ces nouveaux concepts ont une pertinence directe dans la conception de nouveaux schémas thérapeutiques et de nouveaux concepts de dosage qui minimiseront la émergence de la pharmacorésistance et de l’échec thérapeutique. Par exemple, ils ne soulignent pas la nécessité de développer de combinaisons de médicaments dans des formulations à dose fixe ou des rifamycines à longue demi-vie

Ce qui a été appelé plus tard XDR-TB lorsque les quinolones utilisées avec des médicaments de seconde intention dans la TB-MR Efflux pompe multi-résistance à la monothérapie comme un événement précoce conduisant à des mutations chromosomiques de résistance de haut niveau; la «flèche du temps de résistance aux antibiotiques» Profil transcriptionnel des isolements séquentiels d’expectoration chez des patients qui étaient en train de développer une tuberculose multirésistante à partir d’isolats initialement sensibles, malgré un DOTS de courte durée ii-iii Démonstration que les inhibiteurs de la pompe d’efflux peuvent résistance inverse aux médicaments dans les isolats cliniques MDR-TB et XDR-TB ADR et la plupart des échecs microbiologiques ne sont pas dus à une mauvaise observance Méta-analyse des essais prospectifs des patients sur DOT n = vs SAT n =: vs SAT étaient% vs% pour l’échec microbiologique,% vs% pour la rechute, et% vs% pour ADR La résistance aux médicaments et l’échec thérapeutique est déterminée par la variabilité pharmacocinétique Méta-analyse des études randomisées avec acétyleurs rapides et acétylateurs lents. vs risque acétylateur lent était pour l’échec microbiologique et pour l’ADR, même dans la thérapie de combinaison La cohorte clinique de patients a démontré de mauvais résultats à long terme tels que la rechute et l’échec thérapeutique, un Les dosages de MOXI et de CIPRO ont un profil de destruction biphasique dû aux différences de concentrations associées à une destruction microbienne optimale et à celles associées à la suppression de ADR, qui a conduit à ADR survenant entre le jour et Taux de destruction biphasique de Mycobacterium tuberculosis et l’émergence de l’ADR avec & gt; d de monothérapie avec MOXI, lévofloxacine et CIPRO La destruction biphasique de MOXI administrée pour ≥ d CIPRO et l’ofloxacine utilisée à des doses standard avec des agents de seconde intention dans la TB-MR entraînera une augmentation de l’ADR dans la semaine. ce qui a été appelé plus tard XDR-TB lorsque les quinolones utilisées avec des médicaments de deuxième ligne dans la TB-MR Efflux pompe multi-résistance à la monothérapie comme un événement précoce conduisant à des mutations chromosomiques de résistance de haut niveau; la «flèche du temps de résistance aux antibiotiques» Profil transcriptionnel des isolements séquentiels d’expectoration chez des patients qui étaient en train de développer une tuberculose multirésistante à partir d’isolats initialement sensibles, malgré un DOTS de courte durée ii-iii Démonstration que les inhibiteurs de la pompe d’efflux peuvent résistance inverse aux médicaments dans les isolats cliniques MDR-TB et XDR-TB ADR et la plupart des échecs microbiologiques ne sont pas dus à une mauvaise observance Méta-analyse des essais prospectifs des patients sur DOT n = vs SAT n =: vs SAT étaient% vs% pour l’échec microbiologique,% vs% pour la rechute, et% vs% pour ADR La résistance aux médicaments et l’échec thérapeutique est déterminée par la variabilité pharmacocinétique Méta-analyse des études randomisées avec acétylateurs rapides et acétylateurs lents. vs risque acétylateur lent était pour l’échec microbiologique et pour l’ADR, même dans la thérapie de combinaison La cohorte clinique de patients a démontré de mauvais résultats à long terme tels que la rechute et l’échec thérapeutique, un s bien -mo conversion des expectorations Abréviations: ADR, résistance acquise aux médicaments; CIPRO, ciprofloxacine; DOT, thérapie directement observée; Tuberculose multirésistante, tuberculose multirésistante, résistance concomitante à l’isoniazide et à la rifampicine; MOXI, la moxifloxacine; SAT, thérapie auto-administrée; XDR-TB, tuberculose multirésistante et résistance à une quinolone et un médicament antituberculeux injectable View Large Le modèle aléatoire ou «total guesswork» a été démontré comme étant% précis en% des expériences, tandis que% était dans% de la valeur réelle, ie, error & lt ;% Précision moyenne% intervalle de confiance [IC] était%% -% Le biais moyen B était -% -% à% Ces résultats signifient que même une estimation aléatoire a une précision de prévision supérieure à% même une horloge cassée est correcte deux fois par jour. qu’un DDT réellement à valeur ajoutée devrait améliorer ce taux de précision de%, ce qui peut se produire avec le hasard, et être meilleur que le pourcentage supérieur de CI La recherche bibliographique d’études cliniques publiées après les prédictions HFS-TB à t, identifiées études cliniques à t qui ont examiné les paramètres thérapeutiques quantitatifs prévus par les études HFS-TB avec les simulations de Monte Carlo Tableau Les valeurs observées non pondérées par rapport aux valeurs prédites sont montrées dans la Figure Quand la précision a été pondérée en utilisant à la fois le numbe r de patients dans l’étude, et le score de qualité de la preuve, l’exactitude prédictive était comme indiqué dans le tableau Le% CI pour l’exactitude prédictive était% -% Le biais était -% à% et donc franchi zéro Ainsi, la HFS-TB était plus précis dans la prévision des paramètres pharmacologiques cliniques que le modèle de base aléatoire ou devinant, bien que le biais était similaire La principale raison pour laquelle l’estimation était uniquement en% était due à la concentration minimale inhibitrice Points de cassure MIC, qui ont une échelle de base d’une dilution de tube, considérée comme acceptable par les normes de laboratoire clinique, entraîne une erreur de% lors de l’utilisation de MAPE

Précision du tableau du système à fibres creuses Modèle de la tuberculose dans la prévision des indices thérapeutiques quantitatifs chez les patients Paramètre du médicament HFS-TB Observation clinique Nombre de patients Pondération% Précision pondérée Biais pondéré% pyrazinamide Optimal AUC / MIC Isoniazide Optimal AUC / MIC – Ethambutol Optimal pic / MIC – Moxifloxacine ASC / CMI à la dose de mg / j Moxifloxacine [,,] ASC / CMI à la dose de mg / j – Moxifloxacine Optimal AUC / MIC Pyrazinamide ASC / CMI optimale – Rifampine Point de rupture CMI, mg / L Rifampine Point de rupture CMI, mg / L Isoniazide Point de rupture plus faible CMI, mg / L Isoniazide Point de rupture de résistance plus faible MIC Pyrazinamide CMI, mg / L Moxifloxacine [,,] Point de rupture MIC, mg / L% de patients ADR Cape Town Tous les résumés % Paramètre du médicament HFS-TB Observation clinique Nombre de patients Pondération% Précision pondérée Biais pondéré% Pyrazinamide Optimal AUC / MIC Isoniazide Optimal AUC / MIC – Ethambutol Pic optimal / CMI – Moxifloxacine ASC / CMI à la dose de mg / j Moxifloxacine [,,] ASC / CMI à la dose de mg / d – Moxifloxacine Optimal AUC / MIC Pyrazinamide Optimal AUC / MIC – Rifampine Point de rupture MIC, mg / L Rifampicine Point de rupture CMI, mg / L Isoniazide Point de rupture plus faible CMI, mg / L Isoniazide Point de rupture plus faible MIC Pyrazinamide Point de rupture CMI, mg / L Moxifloxacine [,,] Point de rupture CMI, mg / L % de patients ADR Cape Town Tous les résumés% Abréviations: ADR, résistance acquise aux médicaments; AUC, aire sous la courbe de temps de concentration; HFS-TB, modèle de système de fibres creuses de la tuberculose; CMI, concentration minimale inhibitriceVoir Grand

Figure Vue largeDownload slidePrévision quantitative dans le modèle de système de fibres creuses de la tuberculose HFS-TB vs observation clinique quantitative La relation entre les prévisions quantitatives dans la TB-HFS et les observations cliniques non pondérées est presque une ligne droite.Prévision quantitative de la tuberculose HFS- TB vs observation clinique quantitative La relation entre les prévisions quantitatives dans la TB-HFS et les observations cliniques non pondérées est presque une ligne droite

DISCUSSION

Premièrement, nous présentons un cadre permettant d’évaluer les DDT non cliniques pour l’exactitude prédictive des résultats cliniques. La précision prédictive quantifiée d’un outil donné donne confiance aux concepteurs de médicaments en définissant une mesure de traduction à un résultat clinique significatif antidépresseur. Beaucoup d’autres DDT, au-delà de la tuberculose et des maladies infectieuses Lorsque la précision prédictive d’un modèle de base est connue, ces méthodes peuvent être utilisées pour comparer directement un nouveau DDT à cette norme pour ce champ. Ces types de modèles non cliniques peuvent être utilisés un contexte spécifique d’utilisation et d’application par les organismes de réglementationSecond, nous démontrons que la TB-HFS avait une bonne précision prédictive Sur la base de cette précision, la TB-HFS a été proposée comme un outil précieux pour le développement de médicaments antituberculeux et de médicaments. modèle PK / PD non clinique, le modèle HFS-TB devrait minimiser le besoin de meurt dans des modèles animaux et des essais cliniques et raccourcit ainsi la durée des programmes de développement de médicaments contre la tuberculose. En outre, l’utilisation de la TB-HFS peut aider à mieux concevoir des études d’efficacité animale et améliorer les conceptions d’études combinées. Le modèle peut également être utilisé pour optimiser les études sur les modèles animaux et, en association avec de tels modèles in vivo, être utilisé pour la sélection optimale des doses et des schémas posologiques. Dans le cadre d’un développement ultérieur, la HFS-TB fournit des informations permettant d’identifier les doses et les combinaisons optimales pour la phase et les études. La proportion de patients attendus réponse maximale, et les taux attendus de résistance aux médicaments acquise En outre, la HFS-TB peut être utilisée dans un posta Par conséquent, les résultats obtenus par la TB-HFS devraient soutenir la conception de l’essai pour les essais cliniques, de phase et de phase, ainsi que les essais cliniques de l’Agence européenne des médicaments. Comité pour les médicaments à usage humain Le CHMP a rendu un avis de qualification positive pour la TB-HFS à utiliser dans les programmes de développement de médicaments antituberculeux comme un outil supplémentaire et complémentaire aux méthodologies existantes pour éclairer la sélection des doses et des régimes, y compris les combinaisons de médicaments. Ainsi, la TB-HFS peut être utilisée dans les présentations réglementaires tout au long du processus de développement de médicaments pour une conception et une interprétation plus éclairées de la phase, et des études cliniques. D’autre part, l’avis de qualification ne prescrit pas l’utilisation de HFS-TB ou exclure l’utilisation de méthodes alternativesIl y a des limites à notre stu dy Premièrement, au fur et à mesure que des études cliniques supplémentaires sont réalisées et identifiées, l’exactitude prédictive peut changer. Par conséquent, l’examen et les analyses de ces nouvelles études doivent être rapportés régulièrement. Deuxièmement, dans notre étude, plusieurs résultats quantitatifs différents ont été combinés. Troisièmement, les données sur la méningite ont utilisé la zone sous la courbe de concentration en fonction du temps pour les concentrations minimales inhibitrices identifiées pour la classe des quinolones. Sur les contributions de différentes quinolones individuelles En outre, la valeur d’exposition maximale a été lue des graphes publiés. Ainsi, on pourrait soutenir que l’exposition à la moxifloxacine examinée dans la précision prédictive ne devrait pas être incluse dans l’analyse. son exclusion changerait simplement l’exactitude prédictive de% à% Jamais cependant, malgré ces limites, il existe suffisamment de données pour identifier la haute précision prédictive de la TB-HFS

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Remarques

Parrainage de suppléments Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Un outil de développement de médicaments fondé sur des données probantes pour les traitements antituberculeux: modèle de système de fibres creuses» initié et parrainé par la voie critique des traitements médicamenteux antituberculeux. Biomed Inc, et est également un consultant pour Astellas Pharma USA pour les composés antifongiques Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués