Nécessité de conceptions d’essai alternatives et de stratégies d’évaluation pour les études thérapeutiques sur les mycoses invasives

Les études sur les infections fongiques invasives ont été et demeurent difficiles à mettre en œuvre Les essais cliniques randomisés sur les infections fongiques sont particulièrement lents et coûteux car il est difficile d’identifier les patients éligibles en temps opportun pour prouver la présence de l’infection fongique de manière non équivoque En raison de ces défis, les décisions en matière d’autorisation pour les agents antifongiques ont jusqu’à présent fortement dépendu des comparaisons de contrôle historiques et des avantages secondaires du nouvel agent. Bien que la disponibilité d’agents plus récents et potentiellement plus efficaces rende ces approches moins souhaitables , les difficultés fondamentales des essais d’infections fongiques invasives n’ont pas changé Par conséquent, il existe un besoin de modèles d’essai alternatifs et de stratégies d’évaluation pour les études thérapeutiques des mycoses invasives, et cet article résume les stratégies possibles dans ce domaine.

L’essai prospectif, randomisé et contrôlé est le «gold standard» pour les comparaisons de stratégies thérapeutiques Les études randomisées sont plus susceptibles d’être acceptées par les médecins , et elles sont le seul moyen connu pour contrôler les variables confondues reconnues et non reconnues. la situation des agents antibactériens, cependant, seulement un nombre relativement faible de tels essais de thérapie pour les mycoses invasives ont été achevés avec succès, et ces essais couvrent une gamme limitée des formes de ces maladies tableau Du point de vue des décisions réglementaires aux États-Unis , prospectifs, randomisés, les essais contrôlés n’ont pas joué un rôle essentiel dans les paquets de données qui ont conduit à des indications pour le traitement d’une mycose invasive pour l’itraconazole Sporanox / Trisporal, sous licence, amphotéricine B complexe lipidique ABLC, Abelcet, sous licence, et amphotéricine B dispersion colloïdale ABCD, Amphotec / Amphocil, sous licence En tant qu’exception à ce modèle, la licence de liposo amphotéricine B L-AmB, AmBisome incluait une indication de thérapie empirique de neutropénie fébrile basée sur une comparaison randomisée de son efficacité avec celle de l’amphotéricine B désoxycholate AmB-D pour le traitement des patients fébriles avec neutropénie. Cependant, l’indication de L-AmB l’utilisation comme thérapie de rattrapage de deuxième intention pour l’aspergillose invasive était basée sur des données similaires à celles utilisées pour l’approbation de cette indication pour ABCD, ABLC et itraconazole

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Essais cliniques prospectifs, randomisés et de grande envergure sur des agents antifongiques pour le traitement de patients atteints de mycoses invasives

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Essais cliniques prospectifs, randomisés et de grande envergure sur des agents antifongiques pour le traitement de patients atteints de mycoses invasives

L’homologation des agents antifongiques reposait généralement sur des données cliniques sous-optimales. La notice d’AmB-D indiquait: «Les données cliniques indiquent que Fungizone est efficace contre une plus grande variété d’infections mycotiques profondes que tout autre agent antifongique actuellement disponible L’antibiotique est inefficace contre les bactéries Fungizone pour perfusion est spécifiquement destiné au traitement des infections mycosiques disséminées, y compris la coccidioïdomycose, la cryptococcose, la monilose disséminée, l’histoplasmose et la blastomycose en Amérique du Nord “Cependant, le premier essai clinique randomisé de l’AmB-D avec la -hydroxystilbamidine pour le traitement des patients atteints de blastomycose enrôlés pendant la période de – et qui n’a pas été signalée avant Le deuxième essai randomisé avec cet agent a été rapporté, et il a effectivement comparé l’utilisation de l’amphotéricine B seule à l’utilisation de l’amphotéricine B combinaison avec un second agent pour le traitement de patients atteints de méningite cryptococcique Les comparaisons randomisées suivantes de l’amphotéricine B avec un autre agent antifongique ne se sont pas produites avant les premières études comparant l’amphotéricine B au fluconazole pour le traitement des patients atteints de méningite cryptococcique et de candidémie par un manque de désir pour de telles données Les essais comparatifs d’agents antifongiques ont été difficiles à mettre en œuvre pour plusieurs raisons. Premièrement, les mycoses invasives sont relativement rares Bien que l’épidémie de VIH ait changé cette forme de candidose et de cryptococcose, La thérapie antirétrovirale a depuis inversé la tendance Certaines mycoses surviennent seulement dans des régions géographiques limitées, et d’autres ne sont pas observées avec une fréquence significative en dehors de populations spécifiques. Les mycoses invasives sont significativement moins fréquentes que les infections bactériennes graves. se produisent souvent chez les patients la santé a déjà été compromise par d’autres maladies, et ces maladies peuvent considérablement fausser l’interprétation des résultats des essais cliniques, par exemple, le moment du rétablissement de la neutropénie peut être plus important que le choix de la thérapie. difficile Bien que la disponibilité de systèmes de détection d’antigènes hautement sensibles et spécifiques rende relativement facile le diagnostic de méningite cryptococcique et d’histoplasmose disséminée , les outils comparables de candidose invasive sont les mycoses les plus fréquentes chez les patients sans neutropénie et aspergillose invasive les mycoses les plus fréquentes chez les adultes atteints de cancer et neutropéniques sont encore en cours de développement Les progrès récents dans le développement de tests d’aspergillose invasive basés sur la détection de la libération de galactomannane par le champignon sont encourageants, mais ces tests ne sont pas encore totalement compris. Approches autorisées b Malheureusement, le manque d’outils qui fournissent un diagnostic précoce convaincant signifie souvent que le patient qui pourrait avoir une mycose invasive pourrait commencer à recevoir un traitement antifongique empirique avant qu’un diagnostic ferme ait été posé. Au moment où un diagnostic convaincant peut être établi, la quantité de traitement antifongique que le patient a reçu peut dépasser les limites permises pour l’entrée dans l’essai. Au niveau conceptuel, cette difficulté n’est pas unique aux agents antifongiques À l’heure actuelle, Les agents antifongiques approuvés et nos connaissances sur la meilleure façon de les utiliser demeurent insuffisants. On s’intéresse beaucoup au développement de nouveaux agents antifongiques et à l’exploration de nouvelles façons d’utiliser les anciens agents. Toutefois, répondre à des questions pertinentes sur l’utilisation d’agents antifongiques nouveaux et anciens. Le contexte des essais traditionnels peut être si difficile, si long ou si coûteux Une tentative de synthèse des questions pertinentes, des facteurs contributifs et des solutions possibles à ce problème, a été organisée en juillet lors de la réunion triennale de la Société internationale de mycologie humaine et animale. une réunion de suivi tenue en mai, et cet article résume les résultats de ces discussions

Les essais randomisés et contrôlés simultanément sont-ils le seul type de procès acceptable?

La dose plus élevée a été associée à plus de toxicité [,,] Certaines études récentes d’itraconazole et de fluconazole ont également abordé des questions de dose pour la gestion du tableau des mycoses endémiques. Ces données sont limitées, et les études étaient modestes [,,,] , ils ont défini la norme de soin pour le traitement des patients avec ces mycoses En ce qui concerne la thérapie pour les mycoses non endémiques, Graninger a montré dans les cohortes séquentielles de ~ patients chacun avec la candidémie provoquée par Candida albicans qui étaient aux soins intensifs unité que mg / kg fluconazole pourrait être ~% supérieur à mg / kg de fluconazole; une étude récemment achevée sur des patients atteints de candidémie a pour objectif de confirmer cette découverte. Une étude d’augmentation de la dose de fluconazole pour le traitement d’infections sévères à la moisissure chez des patients atteints de cancer pour lesquels le fluconazole est relativement inactif a évalué les doses jusqu’à Les nombreuses études sur la prophylaxie antifongique contre la neutropénie ont été réalisées avec des doses allant de mg par jour à mg par jour, sans comparaison directe des doses. Études Par exemple, le premier grand essai clinique sur l’amphotéricine B versus le fluconazole pour le traitement des patients atteints du sida atteints de méningite cryptococcique avait une dose cible d’amphotéricine B de mg / kg par jour, mais les patients ont reçu en moyenne – mg / kg par jour, ce qui suggère une large gamme de doses l’utilisation facultative de flucytosine était permise chez les patients recevant de l’amphotéricine B, et le régime de fluconazole incluait une clause d’augmentation de la dose Faible fréquence de conversion en culture dans les deux groupes de traitement de cette étude. être plus efficace , a conduit à l’utilisation de doses plus élevées pour les deux groupes de traitement des études ultérieures, par exemple, amphotéricine B, mg / kg administré quotidiennement, et fluconazole, mg administré quotidiennement, dans l’étude rapportée par Van der Horst et al. l’étude initiale ne portait pas sur l’efficacité de la flucytosine, la dernière étude devait également aborder ce problème. Par conséquent, pour les composés ayant un large index thérapeutique, des études de comparaison de doses, avant ou en même temps que de grandes études comparatives, sont souhaitables. l’hétérogénéité rendent ces essais aussi difficiles à réaliser que les études qui sont nécessaires pour l’homologation initiale. Quelles sont les alternatives à un contrôle aléatoire? Les avantages d’un essai contrôlé randomisé, en particulier si l’aveuglement est possible, sont si importants qu’un effort important pour réaliser une telle étude devrait généralement être entrepris La principale exception à cette règle se produirait lorsqu’un nouvel agent offre un amélioration incroyable par rapport aux traitements existants Si, par exemple, une nouvelle thérapie semblait produire des taux de guérison d’une maladie par ailleurs rapidement mortelle, même des études ouvertes qui confirmeraient une telle allégation dans un groupe de patients soigneusement identifiés seraient probablement acceptables pour les deux cliniciens. Dans un sens, c’est le mécanisme par lequel l’amphotéricine B a été acceptée – d’autres thérapies n’ont simplement pas fonctionné. Comme ces progrès sont malheureusement rares, l’avantage d’une nouvelle thérapie est souvent limité à des facteurs tels que le coût et la facilité d’administration. et fréquence, augmentation de l’activité contre les organismes moins communs et réduction de la toxicité. Bien que ces derniers facteurs puissent être importants, par exemple, ils seraient Les avantages des essais prospectifs randomisés sont considérables, mais ils ne sont importants que si l’efficacité de l’agent est vraiment similaire à celle des agents préexistants. Par exemple, des sous-populations importantes de patients peuvent demeurer inexplorées en raison des problèmes d’inscription, des facteurs secondaires peuvent être mal contrôlés, par exemple, la prise en charge des cathéters chez les patients présentant une candidémie, des données limitées peuvent être générées des espèces communes de Candida autres que C albicans, ou l’utilisation de critères de réponse «consensus» ambigus qui ne sont pas spécifiquement conçus pour les hôtes immunocompromis avec des infections fongiques invasives ainsi que des analyses en intention de traiter comme analyses primaires peuvent conduire à une mauvaise interprétation de En outre, tous les essais prospectifs randomisés partagent les difficultés de Le coût élevé, l’obligation d’utiliser des médicaments approuvés comme comparateurs et la possibilité que des thérapies alternatives puissent se développer pendant la période d’étude devraient se faire lentement. Malgré ces difficultés, les essais prospectifs, randomisés et contrôlés demeurent notre source de données la plus convaincante. travailler pour développer des approches innovantes à ces essais

Diapositives avec des essais cliniques prospectifs, randomisés, de thérapies pour des infections fongiques invasivesTable View largeTélécharger des diapositivesProblèmes avec des essais cliniques prospectifs, randomisés, de thérapies contre les infections fongiques invasivesLa principale alternative à un essai contrôlé randomisé est un essai observationnel ou ouvert avec Groupe de contrôle historique La collecte de données pour les deux groupes peut être rétrospective ou prospective Bien que la qualité supérieure des données d’observation collectées prospectivement puisse atténuer le problème des données manquantes qui limitent si souvent les analyses de données rétrospectives, les comparaisons de traitements sont difficiles. Les échecs du nouveau traitement doivent être soigneusement examinés, en particulier en cas d’échec du contrôle de l’infection plutôt qu’en cas d’absence de toxicité. Dans de tels cas, un aperçu supplémentaire peut être fourni par des échantillons pharmacocinétiques collectés et analysés de manière appropriée. Les biais de sélection et les différences de maladie sous-jacente entre les patients du groupe de traitement et ceux des groupes de contrôle introduisent presque certainement un biais confondant inévitable et souvent incommensurable qui peut submerger n’importe quel patient. effet causé par le médicament Un facteur critique est que les patients sélectionnés pour le groupe témoin historique peuvent simplement être des personnes qui n’ont pas vécu assez longtemps pour être admissibles à l’étude du nouvel agent. Cette différence fondamentale est difficile à éliminer. Il existe peu de stratégies pour contourner Nécessité d’un essai clinique randomisé Les grandes bases de données de surveillance peuvent fournir certains types d’informations , mais elles ne sont fondamentalement que des ensembles d’observations et ne sont actuellement pas disponibles pour les infections fongiques invasives. -] Cependant, l’appariement ne peut contrôler que la variable de confusion connue s Variables confusionnelles inconnues ou non mesurées peuvent subsister variables variables instrumentales qui influencent le choix du traitement mais pas le résultat sont un moyen astucieux de s’ajuster aux variables confusionnelles non mesurées Comme un exemple de cette technique, McClellan et al ont exploré une grande base de données observationnelle Medicare en utilisant comme une variable instrumentale dans une enquête sur l’impact du cathétérisme cardiaque sur l’évolution des patients avec infarctus du myocarde Les patients qui vivaient près d’un hôpital qui utilisait des protocoles favorisant le cathétérisme présentaient des caractéristiques démographiques essentiellement identiques à ceux des patients qui vivaient à proximité d’un hôpital sans cathétérisme. Cependant, les groupes présentaient des taux de cathétérisme différents et les auteurs ont donc pu étudier l’effet du cathétérisme sur les résultats. Des analyses basées sur des variables instrumentales ont l’avantage de en permettant un Cependant, cette idée est intrigante, et les applications pour les variables instrumentales devraient être recherchées. Les méta-analyses ne peuvent être effectuées qu’après la randomisation des essais. Bien que l’on puisse choisir de regrouper plusieurs petits essais randomisés dans le but de créer un ensemble de données adéquat, cela expose simplement aux problèmes de la méta-analyse elle-même : les méta-analyses n’améliorent pas la qualité des études sous-jacentes. Les études négatives sont moins susceptibles d’être publiées, elles introduisent de nouveaux types d’hétérogénéité, et ni les points de terminaison primaires ni secondaires, par exemple, les réponses partielles ne sont pas susceptibles d’être publiées. susceptibles d’être définies uniformément à travers les études

Les marqueurs non-traditionnels de la maladie et de la réponse aux maladies peuvent-ils être utilisés pour simplifier l’inscription et l’évaluation dans les essais d’agents antifongiques?

Cependant, seuls ces patients étaient évaluables, ce qui a abaissé le taux significatif d’inscription des patients par centre et par an. Par conséquent, cette étude est toujours faible et la petite taille a probablement contribué à la randomisation inégale observée au cours de l’étude. Dans les études de l’aspergillose invasive et de la candidose invasive, la difficulté réside dans la preuve assez rapidement que le patient a la maladie cible Dans le cas de la candidose invasive, l’utilisation de la candidémie en tant que marqueur de la candidose invasive est rationnelle, mais la candidémie est également connue pour sa faible sensibilité à l’invasion documentée des organes et elle est souvent une manifestation tardive de la maladie La croissance des espèces Candida d’autres candidose invasive , mais le taux de ~% de candidémie chez les patients atteints de fungurie est l’un des nombreux exemples de la faible spécificité de s Dans le cas de l’aspergillose invasive, la capacité de produire un diagnostic basé sur la culture est sévèrement limitée par la nécessité d’obtenir des échantillons de tissus pour obtenir des résultats significatifs car de nombreux patients à risque ont une thrombocytopénie et parce que le les tissus requis ne sont pas simples, p. ex., biopsie d’un poumon ou d’un spécimen cérébral, les diagnostics sont souvent retardés ou incompletsCette limite dans notre capacité à documenter les infections fongiques invasives a conduit à une nomenclature qui attribue une probabilité à la certitude du diagnostic. Aspergillose «probable» et «possible» sur la base de la validité des preuves diagnostiques de l’infection Ces niveaux d’incertitude des mycoses influencent les réponses aux résultats des essais cliniques Par exemple, selon la classification utilisée, les patients présentant une aspergillose une réponse plus favorable, peut-être parce que l’aspergillose invasive n’a jamais été présente. sont nécessaires pour compléter nos méthodes diagnostiques existantes pour la candidose, l’aspergillose et d’autres mycoses profondément invasives. Les problèmes de diagnostic sont associés à des problèmes de réponse. Il peut être difficile d’obtenir des échantillons de tissus lors d’un suivi biopsique, ou la biopsie peut n’avoir qu’une sensibilité limitée, ce qui rendrait l’évaluation ultérieure du patient entièrement dépendante des mesures cliniques indirectes du fardeau de la maladie. Malheureusement, la résolution de la fièvre et l’amélioration clinique globale sont précieuses mais non spécifiques. Evénements cliniques non apparentés Le recours récent à des méthodes non culturales pour le diagnostic et la surveillance de ces infections est encourageant. Dans le cas de l’aspergillose, la combinaison de tomodensitométrie thoracique à haute résolution et de kits de dosage détectant la présence de galactomannane circulant potentiel de fournir à la fois un début, raisonnablement spec Diagnostic de l’aspergillose invasive [, -] et une mesure de la réponse au traitement Travail avec d’autres approches pour le diagnostic de l’aspergillose, par exemple, le diagnostic basé sur la PCR nécessite une validation supplémentaire. Des résultats avancés, mais encourageants, de plusieurs systèmes de dosage différents ont été rapportés Cependant, aucune des approches de détection de la candidose n’a encore produit la qualité constante des données de plusieurs centres qui ont été rapportées avec les systèmes de dosage des galactomannanes Aspergillus. Ces outils deviennent suffisamment précis et fiables pour être utilisés comme marqueurs de substitution. Par exemple, sommes-nous prêts pour un essai dans lequel l’aspergillose invasive est diagnostiquée sur la base d’un scanner plus un résultat sérodiagnostique et dans laquelle la réponse au traitement dépend de la normalisation de ces paramètres, comme cela a été exigé des marqueurs de substitution utilisés dans l’étude de l’infection par le VIH , les études réalisées à ce jour sur ces marqueurs mycologiques valident adéquatement une corrélation directe entre le marqueur et un critère clinique pertinent. Dans l’affirmative, de tels marqueurs de substitution pourraient-ils être utilisés à la fois comme outils de diagnostic et comme critères de jugement? un essai clinique a reçu des diagnostics ou a été évalué de cette manière plutôt que par l’utilisation d’une approche fondée sur la culture ou la pathologie, un tel essai serait-il acceptable pour les médecins ou les autorités réglementaires? Bien que les réponses à ces questions ne soient pas entièrement connues, Un consensus est en train de se mettre en place pour l’utilisation du test à base de galactomannane pour diagnostiquer l’aspergillose invasive. Un exemple en est les définitions standardisées des infections fongiques invasives proposées récemment par l’Organisation européenne de recherche et de traitement du cancer et le groupe d’étude Mycoses , qui ont inclus la détection de l’antigène Aspergillus dans le cadre de la définition de Aspergillose sive “

L’avenir des essais d’agents antifongiques

Les problèmes décrits ci-dessus sont substantiels et pas entièrement résolus Les essais cliniques randomisés, pour tous leurs défauts , restent le meilleur outil connu pour minimiser les biais et générer des données de haute qualité En raison de la concurrence pour le petit nombre de patients disponibles, Les nouveaux agents antifongiques ne feront que devenir plus difficiles à mesure que de nouveaux agents seront introduits La disponibilité croissante de bons agents oraux entravera davantage l’inscription des patients dans les études d’agents iv potentiellement plus puissants mais moins pratiques. Effectuer des études avec des agents qui ne possèdent pas Les formulations iv et po peuvent aussi être difficiles, ce qui explique en partie l’arrêt prématuré d’une étude visant à comparer l’itraconazole à l’amphotéricine B pour le traitement des patients atteints d’aspergillose invasive . Les cas les plus urgents sont la candidose invasive et aspergillose Plusieurs nouveaux médicaments, y compris des classes entièrement nouvelles La coopération internationale en matière de réglementation des études uniformes, l’utilisation de définitions uniformes des maladies telles que celles récemment proposées par une étude de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer et des mycoses La collaboration de groupe et le développement de réseaux de surveillance constitueraient des étapes importantes vers la résolution des problèmes liés aux inscriptions. Une utilisation appropriée de l’imagerie diagnostique améliorée et des marqueurs de substitution de l’infection (antigènes, métabolites et acides nucléiques) pourrait également accroître l’inscription. des préparations lipidiques de l’amphotéricine B plutôt que l’étalon-or traditionnel de désoxycholate amphotéricine B comme comparateur dans les études thérapeutiques de première intention seraient très utiles Les formidables ressources pharmaceutiques requises pour ces études pourraient être reconnues par des approches innovantes de la vie des brevets ou de l’exclusivité commerciale Bien que des essais randomisés doivent être menés dans la mesure du possible, de nouvelles approches de conception sont également nécessaires. Des études observationnelles prospectives, historiquement contrôlées, sont réalisables et des critères d’acceptation de ces essais peuvent être élaborés. a récemment été utilisé pour l’analyse d’un groupe de traitement ouvert . La comparaison entre les groupes était excellente: critères d’inscription quasi identiques, âge du patient similaire et distribution similaire de la maladie sous-jacente, en partie parce que les un protocole qui avait cherché à imiter l’étude précédemment publiée Cependant, le manque de détails dans le groupe de comparaison publié limitait la qualité de la comparaison. Des ensembles de données de contrôle hautement détaillés et accessibles au public pouvaient être construits à partir des données des essais achevés sans compromettre l’analyse des données. exigences de contrôle des commanditaires de l’essai L’acceptation de ces données par les médecins et les autorités de réglementation peut également être calquée sur les approches utilisées dans les études sur les agents antirétroviraux. Suggestions récentes selon lesquelles des essais d’observation peuvent produire des données comparables en termes de précision globale à celles obtenues par randomisation. les essais donnent plus de crédit à cette stratégie

Table View largeTélécharger slideIdées pour la mise en œuvre d’une étude acceptable contrôlée historiquementTable View largeDownload slideIdées pour la mise en œuvre d’une étude historiquement contrôlée acceptableNous croyons que les futurs essais thérapeutiques antifongiques seraient améliorés par ces mesures Il est temps d’entamer une discussion de ces idées Sinon, des années , nous pouvons encore nous demander si même nos nouveaux médicaments fonctionnent vraiment