Les organisateurs de boîtes à pilules sont associés à une meilleure adhésion au traitement antirétroviral contre le VIH et à la suppression virale: une analyse de modèle structurel marginal

Contexte Les organisateurs de boîtes à pilules sont peu coûteux et faciles à utiliser; Cependant, leur effet sur l’observance des médicaments antirétroviraux est inconnu. Méthodes Les données ont été obtenues à partir d’une cohorte observationnelle de sujets infectés par le VIH qui ont été observés à travers San Francisco, Californie L’observance était le résultat principal et a été mesurée par des numérations mensuelles non annoncées. On a utilisé des modèles structuraux marginaux pour estimer l’effet de l’utilisation des piluliers sur l’observance et la suppression virale, en tenant compte du décompte des lymphocytes T CD, de la charge virale, de l’observance préalable, de l’usage de drogues à usage récréatif, des caractéristiques démographiques, On a estimé que l’utilisation de l’organisateur de pillules de traitement actuel et passé améliorait l’observance de% -% et était associée à une diminution de la charge virale de – copies log / mL et une probabilité%% plus élevée d’atteindre une charge virale ⩽ copies / mL odds ratio , – Toutes les estimations d’effets étaient statistiquement significatives. améliorer de manière significative l’observance du traitement antirétroviral et améliorer la suppression virologique Nous estimons que les organisateurs de piluliers peuvent être associés à un coût de ~ $, par année de vie pondérée par la qualité achatdecialis.com. Les organisateurs de pilules doivent être une intervention standard pour améliorer l’observance du traitement antirétroviral

L’adhérence incomplète est la cause la plus fréquente de réponse suboptimale au traitement médical L’adhésion au traitement antirétroviral chez les personnes infectées par le VIH est étroitement associée à une suppression virale [, -], et une adhérence incomplète est associée au développement d’une infection pharmacorésistante. progression, et mort [, -] Les organisateurs de pillules ou medisets sont l’aide d’adhésion la moins chère et la plus largement utilisée pour le traitement médical des maladies chroniques. Cependant, la mesure dans laquelle cette aide simple, peu coûteuse et largement utilisée impacte l’adhérence à la thérapie antirétrovirale est inconnue. examiné la relation entre l’utilisation des piluliers et l’adhésion à la thérapie antirétrovirale contre le VIH dans une population de citadins séropositifs et séropositifs à San Francisco. Nous avons étudié les personnes recrutées dans les hôtels à chambre simple, les refuges pour sans-abri et les repas gratuits. les obstacles à l’observance chez cette population, comme la maladie mentale et la consommation de substances actives La méthode a été étroitement associée à la charge virale simultanée , à l’évaluation de l’adhésion au capuchon électronique des pilules et à la progression vers le sida Contrairement à la pilule électronique. Cependant, le nombre de pilules non annoncé entraîne un comptage plus complet des pilules chez le participant que ne le fait la clinique. Compte tenu de la nature inopinée de la visite, il est plus difficile pour les participants de vider leurs flacons de pilules ou «pill pill» avant l’évaluation.Comme les organisateurs de pillbox font partie des soins médicaux habituels, un essai contrôlé randomisé défis éthiques Au lieu de cela, nous nous sommes appuyés sur des données d’observation pour estimer l’effet des organisateurs de la cohérence, en utilisant des modèles structuraux marginaux pour imiter les résultats d’un essai randomisé Les modèles structurels marginaux sont un outil statistique bien établi pour estimer les effets causaux sur la base de données observationnelles Trois estimateurs structurels marginaux distincts sont disponibles: G-calcul Probabilité de traitement inverse pondérée et double robustes Les modèles structurels marginaux reposent sur la méthodologie de la fonction d’estimation statistique, qui maximise la robustesse à l’erreur de spécification du modèle. Concordance de la taille et de la direction des estimateurs ajoute à la robustesse des conclusions

Méthodes

, un échantillon systématique d’adultes séropositifs recrutés dans des refuges pour sans-abri de San Francisco, des programmes de repas gratuits et des hôtels à occupation simple à faible revenu Cinq cent quatre-vingt-neuf sujets séropositifs ont été recrutés dans la cohorte REACH. Juillet à avril Le comité de recherche sur les sujets humains de l’Université de Californie à San Francisco a approuvé toutes les procédures Surveillance de l’observance Les participants prenant des médicaments antirétroviraux ont été invités à participer à la surveillance de l’observance. Le nombre habituel de pilules est survenu un jour non annoncé, comme décrit ailleurs La mesure d’observance du nombre de pilules à chaque évaluation était la différence entre le nombre de pilules actuel et précédent divisé par le nombre prescrit de doses pour la même période. compte l’adhérence a estimé le pourcentage de doses prescrites qui ont été réellement consommées et Les personnes n’utilisant pas d’organisateur de boîte à pilules ont reçu des moniteurs de médicaments électroniques pour les médicaments antirétroviraux dont les doses étaient les plus fréquentes et le fardeau de la pilule le plus élevé. Trente ans après l’évaluation l’usage de drogues, la substance et la fréquence d’utilisation, la quantité et la fréquence d’utilisation quotidienne d’alcool et le nombre de sans-abri vivant dans la rue au cours des derniers jours ont été évalués par auto-évaluation dans les entrevues trimestrielles. Nombre de lymphocytes T, taux d’ARN du VIH plasmatique, données démographiques sexe, origine ethnique et âge, orientation sexuelle, antécédents de traitement antirétroviral et antirétroviral, consommation de drogues et d’alcool à des fins récréatives, calendrier et itinérance Les classifications d’appartenance ont été définies et assignées par les participants. ont été recueillies mensuellement Plasma a été traité et stocké Les taux d’ARN du VIH ont été déterminés tous les mois. La numération des lymphocytes T CD a été déterminée à la visite de suivi de l’observance de référence chaque mois. La charge de VIH a été déterminée en utilisant le test Amplicor. des modèles structuraux ont été utilisés pour estimer la différence d’observance moyenne pour un mois donné qui aurait été observée entre le groupe de traitement des personnes qui utilisaient des organiseurs de piluliers et le groupe de contrôle des personnes qui n’utilisaient pas les organisateurs de casemates Trois estimateurs distincts – probabilité inverse de traitement pondéré IPTW, G-calcul, et double robuste – ont été utilisés pour estimer ce paramètre Les approches reposent sur l’estimation de parties distinctes de la vraisemblanceG-calcul dans l’application actuelle repose sur la régression multivariable standard de l’adhésion sur l’utilisation de l’organisateur de casemate et des facteurs de confusion IPTW estimat Le modèle de régression logistique est utilisé pour attribuer à chaque sujet un poids inversement proportionnel à la probabilité que le sujet reçoive l’utilisation de l’organisateur ou non qu’il le fasse en fait. L’estimateur double robuste utilise la régression multivariée de l’adhérence sur l’utilisation de l’organiseur de pilulier et les facteurs de confusion utilisés dans le calcul G et la régression logistique multivariée de l’utilisation de l’organisateur de pilulier sur le mécanisme de traitement des facteurs de confusion utilisé dans l’estimation IPTW L’estimateur double-robuste, basé sur la méthodologie de la fonction d’estimation , est au maximum robuste à l’erreur de spécification du modèle: l’estimateur reste constant si l’un des modèles de régression est correctement spécifié. , c Les valeurs de confusion manquantes ont été imputées en reportant l’observation la plus récente. Les valeurs manquantes pour l’utilisation de l’organisateur de pilulier, l’adhérence et les résultats de charge virale n’ont pas été imputées. Toutes les régressions multivariées ont été ajustées en utilisant la suppression / substitution / Algorithme d’addition avec validation croisée à double dans l’estimateur IPTW en raison de la violation de l’hypothèse d’assignation de traitement expérimental a été quantifiée en tirant des échantillons bootstrap paramétriques basés sur les modèles ajustés décrits ci-dessus Toutes les erreurs standard ont été estimées à l’aide d’échantillons bootstrap non paramétriques. un seul patient peut fournir plusieurs points de données pour chaque personne-mois pour lequel l’utilisation et l’observance de l’organisateur ont été mesurées, l’échantillonnage bootstrap était basé sur chaque patient, plutôt que sur chaque point de données. Des analyses équivalentes ont également été effectuées pour examiner les résultats alternatifs: et la probabilité d’une charge virale copies / mL

Résultats

Caractéristiques des participants Parmi les sujets observés dans la cohorte REACH,% ont reçu au moins un mois de traitement antirétroviral associant médicament et ont donc contribué à la population cible de personnes sous traitement antirétroviral Parmi ces sujets,% observés de mars à septembre ont reçu une adhésion totale non annoncée Le suivi des visites à leur lieu habituel de résidence La majorité des participants à l’étude étaient d’ethnie non blanche, avec une forte proportion d’utilisateurs actuels de drogues injectables. Au début du suivi, la plupart des personnes recevaient un traitement à base d’inhibiteurs de protéase. les sujets% avaient des antécédents d’exposition à la reverse-transcriptase mono- ou bi-nucléoside avant le traitement antirétroviral initial au cours du suivi. Au cours du suivi,% des sujets ont utilisé des organisateurs de casemates pendant au moins un mois; des organisateurs de casemate ont été utilisés pour% du tableau des temps-personnes observés

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques des patients et du traitement pour les personnes ayant des mois-personnes de suiviTable Voir grandTélécharger les diapositivesCaractéristiques du patient et du traitement pour les personnes ayant des mois-personnes de suiviLes deux cent trente-sept personnes observées pour un total de mois-personnes utilisation potentielle de facteurs de confusion et d’organisateurs de boîtes à pilules Il y avait très peu de données sur l’utilisation de l’organisateur de boîtes à pilules pour les mois-personnes% ou adhérence% Un total de mesures de la charge virale a été recueilli lors des visites% des visites; mois pour lesquels les données de charge virale n’étaient pas disponibles ont été exclues des analyses examinant l’effet des organisateurs de boîtes à pilules sur la charge virale. Trois décès sont survenus durant le suivi du groupe d’utilisateurs de piluliers et du groupe d’utilisateurs non pilier. Dix sujets & lt;% Un modèle de régression logistique du mécanisme de traitement a été adapté pour implémenter l’IPTW et des estimateurs doubles robustes pour les résultats d’adhérence et de charge virale. Les poids basés sur l’ajustement du modèle résultant Dans ce modèle de régression logistique multivariable, l’utilisation des boîtes à pilules était plus susceptible de se produire chez les personnes ayant un taux d’adhésion antérieur plus élevé et chez les femmes et était plus susceptible de se produire au cours d’un calendrier plus récent. l’utilisation de la boîte à pilules était moins fréquente chez les sans-abri et chez les personnes qui étaient naïves d’antirétroviraux ou qui avaient connu un grand engourdissement. Parmi les mois-personnes de suivi, les mesures d’adhérence étaient disponibles pour% des mois-personnes. L’adhérence moyenne ± écart-type au cours du suivi était de% ±%, avec une gamme de Dans les associations univariées, l’observance était plus faible chez les personnes ayant une consommation d’alcool plus élevée et moins d’adhérence antérieure. L’adhérence était également plus faible chez les personnes ayant un nombre inférieur de lymphocytes T CD et des charges virales antérieures plus élevées. les utilisateurs de drogues injectables, les sujets dormant dans la rue ou dans un refuge, les femmes et les personnes noires avaient aussi une observance plus faible. L’origine ethnique hispanique et la date du calendrier plus récente étaient associées à une plus grande observance. % taux d’adhérence plus élevé dans cette population% CI,% -% L’estimateur du calcul G a été mis en œuvre sur la base de données multivar Après ajustement pour la confusion à l’aide de modèles structuraux marginaux, on a estimé que l’utilisation d’un organisateur de boîtes à pilules augmentait l’adhérence par% -% tableau Les estimations des estimateurs du modèle structurel marginal G-calcul, IPTW, et double robuste L’augmentation de l’adhérence résultant de l’utilisation des boîtes à pilules était statistiquement significative pour les estimateurs G et double robustes et de la limite pour l’estimateur IPTW. Les résultats de simulation suggéraient un biais relatif de ~% dans l’estimateur IPTW parce que de violation de l’hypothèse d’assignation de traitement expérimental

Tableau Vue largeTélécharger la diapositiveRégression multivariable du pourcentage d’adhérence sur l’utilisation des piluliers et des facteurs de confusion pour les personnes ayant des années-personnes de suiviTable Agrandir la photoTélécharger la diapositiveRégression multivariée du pourcentage d’adhérence sur l’utilisation des piluliers et facteurs de confusion pour les personnes-années de suivi

Tableau View largeTélécharger la diapositive Estimations du modèle structurel marginal de l’effet de l’utilisation d’un organisateur de boîte à pilules sur l’adhérence et la charge viraleTable View largeTélécharger la diapositiveModèles structurels marginaux de l’effet de l’utilisation de l’organisateur de boîte à pilules sur l’adhérence et la charge virale. up, mois-personnes de suivi; % avaient des mesures de charge virale disponibles De ces sujets,% ont atteint une charge virale moyenne de & lt; copies / ml au moins une fois pendant le suivi; la suppression virologique était présente pendant% du temps-personne L’adhérence moyenne chez les individus avec une charge virale ⩽ copies / mL était% plus faible% CI,% -% que l’adhérence parmi ceux avec une charge virale & gt; copies / mL L’adhésion était étroitement associée à la charge virale moyenne; une adhérence% plus élevée était marginalement associée à une charge virale moyenne qui était des copies log / mL% CI, – log copies / mL plus bas pour le même mois. Des modèles structuraux marginaux ont été utilisés pour estimer l’effet de l’utilisation de pillbox organisateur sur la charge virale et sur la probabilité d’avoir une charge virale ⩽ copies / mL Les modèles de régression multivariée adaptative aux données ont été ajustés en régressant les résultats de la charge virale sur l’utilisation de l’organisateur de boîte à pilules et les facteurs de confusion montrés pour le résultat de la charge virale dans le tableau

Table View largeTélécharger la régression multivariable de la charge virale sur l’utilisation de l’organisateur de pilule et des facteurs de confusion pour les personnes ayant des années-personnes de suiviTable Agrandir la photoTélécharger une diapositiveRésolution multivariable de la charge virale sur l’utilisation des piluliers et facteurs de confusion pour les personnes a – Copies de journaux / mL de réduction de la charge virale grâce à l’utilisation d’un organisateur de boîte à pilules L’utilisation d’un organiseur de boîte à pilules augmente la probabilité d’atteindre une charge virale ⩽ copies / mL par% -% OR, – Tous les estimateurs de l’effet sur la probabilité d’obtenir une suppression virologique étaient statistiquement significatives Tableau Les résultats de la simulation suggèrent que la violation de l’hypothèse d’assignation du traitement expérimental a entraîné un biais relatif de <% dans l'estimateur IPTW pour les deux résultats de la charge virale

Discussion

Notre conclusion selon laquelle l’usage d’un organisateur de boîte à pilules a amélioré l’observance est confirmée par les résultats d’un essai récent dans lequel des patients âgés ont été randomisés pour recevoir leurs médicaments dans des plaquettes thermoformées spécifiques au temps, avec un suivi pharmacologique. dans l’adhésion parmi les sujets qui ont reçu l’intervention combinée; Toutefois, il n’a pas été possible de déterminer dans quelle mesure l’amélioration de l’observance était attribuable à l’utilisation des organisateurs de médicaments, par opposition au suivi en pharmacie. Les résultats présentés ici suggèrent que les organisateurs de médicaments contribuent de manière indépendante à améliorer l’observance des médicaments. Les auteurs ont passé en revue les résultats des essais randomisés et conclu qu’il y avait une tendance à l’amélioration de l’observance chez les patients qui utilisaient un organisateur de médicaments. La moitié des essais inclus dans ce l’examen a montré un effet statistiquement significatif de l’utilisation des organisateurs de médicaments seulement. Cependant, comme le soulignent les auteurs, la majorité des études examinées avaient de petits échantillons et de courtes périodes de suivi, et n’auraient donc pas été en mesure de détecter une petite -effet de taille modérée L’interprétation des résultats a été encore compliquée par la diversité de l’évaluation des résultats s et hétérogénéité méthodologique Par exemple, un essai de Huang et al qui n’a pas conclu à un bénéfice de l’utilisation de l’organisateur peut avoir été limité dans sa capacité à détecter un tel effet, car il dépendait de la numération des était basé sur un petit nombre de volontaires qui ont rapporté des niveaux d’adhérence très élevés dans les deux groupes de traitement Deux autres essais, non inclus dans la revue systématique, étaient également limités dans leur capacité à détecter les différences d’adhérence en raison de leur petite taille Enfin, une étude observationnelle unique a également trouvé une tendance vers une meilleure observance chez les personnes qui utilisaient des aides à l’observance, comme les dispositifs de rappel ou les organiseurs de boîtes à pilules. les observations suggèrent que l’utilisation des boîtes à pilules est associée à une adhérence de% -% plus élevée dans une population séropositive à prédominance urbaine, recevant un traitement antirétroviral. herapy Cette estimation a été atteinte par des approches statistiques distinctes contrôlant les variables communes qui peuvent confondre l’effet de l’utilisation d’un pilulier sur l’observance. Un% d’amélioration de l’adhérence est associé à une différence de copies log / mL dans la charge virale et un% risque d’évolution vers le SIDA clinique Des interventions d’observance plus intensives ont été associées à une amélioration de% -% de l’adhérence mesurée objectivement [,,, -] En utilisant la cohorte Johns Hopkins, Goldie et al ont estimé qu’une intervention $ par mois l’amélioration de l’observance en% était associée à un rapport coût-efficacité de & lt; $, par année de vie corrigée par la qualité. Dans leur analyse, ils ont trouvé qu’une augmentation de% du taux de suppression virale correspondait à une réduction de ~% dans la taux d’échec du traitement mensuel La figure montre des estimations du coût par année de vie ajustée sur la qualité pour une gamme d’interventions d’observance, avec des coûts mensuels différents et une efficacité différente en termes de taux de suppression virale amélioré Dans la mesure où la cohorte REACH et la cohorte Johns Hopkins sont des populations urbaines pauvres et séropositives comparables, nous estimons que l’utilisation des boîtes à pilules, à $ par mois, devrait être associée à un coût de ~ $, par qualité chiffre de l’année de vie ajustée

Figure Vue largeDownload slideRelationship entre le coût de l’intervention d’adhérence, le pourcentage d’amélioration de la suppression virale et le coût par année de vie ajustée à la qualité QUALITY gain, basé sur la cohorte Johns Hopkins Figure Voir la grande diapositiveTéléchargementRelation entre coût d’adhérence, pourcentage d’amélioration virale suppression, et coût par année de vie ajustée à la qualité QUALITÉ acquise, basée sur la cohorte Johns Hopkins Notre étude comporte plusieurs limites. Premièrement, nous ne pouvons pas exclure la possibilité que le suivi intensif de l’observance modifie l’observance. les non-utilisatrices ont reçu des numérations de pilules non annoncées, ce qui ne devrait donc pas être une source de biais dans notre estimation de l’effet de l’utilisation des piluliers. Les études à ce jour, cependant, ont été incapables de détecter un effet de mo Si le monitorage électronique dans le groupe contrôle modifiait l’observance, cela accroîtrait probablement l’observance dans le groupe témoin et biaiserait nos résultats à une sous-estimation de l’effet des organisateurs de casemate sur l’observance. Deuxièmement, comme dans toute étude d’observation, Cependant, nous avons contrôlé les principaux facteurs de confusion connus des effets d’intervention sur l’adhérence et la charge virale, en utilisant des techniques sophistiquées de régression adaptative et de validation croisée. Enfin, la plupart des patients de cette étude ont reçu des traitements bi-quotidiens. avec plusieurs pilules par dose On ne sait pas si les piluliers auraient le même effet sur les schémas plus simples qui sont utilisés aujourd’hui. Notre étude avait également plusieurs forces. Les données ont été tirées d’une cohorte bien étudiée avec des taux de rétention très élevés et bien caractérisés. mesures d’observance L’utilisation de numérations de pilules inopinées a permis de se protéger contre une surestimation de Enfin, des analyses de données de pointe et l’utilisation de méthodes alternatives pour contrôler les facteurs de confusion ont amélioré la robustesse des résultats. Les utilisateurs de drogues étaient fortement représentés dans la population cible de cette étude. Bien que cette population ait souvent été considérée comme ayant des difficultés d’observance, les problèmes d’adhérence ne se limitent nullement aux patients à faible statut socioéconomique. En résumé, nous avons constaté que les organisateurs de boîtes à pilules sont associés à une meilleure adhésion au traitement antirétroviral et à une suppression virale améliorée dans une population diversifiée avec une large distribution d’adhérence. Ces améliorations sont susceptibles d’être associées à un coût favorable par qualité de vie ajustée -année Le traitement efficace de l’infection par le VIH est similaire à celui d’autres infections chroniques les maladies, telles que le diabète sucré et l’hypertension; Pour prévenir la progression de la maladie, les patients doivent maintenir un haut niveau d’adhésion aux traitements complexes, souvent en l’absence de symptômes, pendant toute leur vie. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour démontrer que les organisateurs de piluliers améliorent également l’observance des traitements antirétroviraux. , étant donné la simplicité et le faible coût de l’intervention, les cliniciens devraient envisager d’inclure des organisateurs de boîtes à pilules dans leur traitement de routine des maladies chroniques

Remerciements

Nous remercions Sue J Goldie de la Harvard School of Public Health à Boston, MA, qui, au nom de l’équipe de prévention des complications du SIDA, a fourni des commentaires utiles et un accès à leurs résultats publiés auparavant. Subventions de santé et; R GM à MvdL, la Fondation de bienfaisance Doris Duke à DRB, et la bourse de prédoctorat du Howard Hughes Medical Institute à MP Viral kits de charge ont été donnés par les conflits d’intérêts RochePotential Tous les auteurs: pas de conflits