L’épidémiologie, les caractéristiques cliniques et le pronostic à long terme de l’encéphalite japonaise dans le centre du Sarawak, Malaisie, 1997-2005

Contexte L’encéphalite japonaise est un problème majeur de santé publique en Asie Cependant, il existe peu de données sur les résultats à long terme des survivants de l’encéphalite japonaise. Méthodes Nous avons évalué de manière prospective les enfants atteints d’encéphalite japonaise confirmée sérologiquement sur une période de 83 ans. Nous avons examiné les résultats des patients à la sortie de l’hôpital par rapport à ceux des visites de suivi à long terme, des changements dans les résultats et des indicateurs pronostiques des résultats éventuels cent dix-huit patients ont été recrutés dans l’étude, et 10 8% sont morts pendant la phase aiguë de la maladie À la sortie de l’hôpital, 44 41% des 108 patients qui ont survécu ont apparemment récupéré complètement; 3 3% avaient des symptômes légers, 28 26% des symptômes modérés et 33 31% des séquelles neurologiques sévères Quatre-vingt-six des 108 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 529 mois, entre 09 et 1149 mois. amélioration, mais 15 patients ont connu une détérioration de leur grade. Dans la plupart des cas, l’évaluation pendant les 3 à 6 premiers mois après la sortie de l’hôpital était prédictive du résultat à long terme. Plus de la moitié des patients continuaient à souffrir de séquelles neuropsychologiques et de troubles du comportement. Une combinaison de mauvaise perfusion, score de coma de Glasgow ≤8, et se2 crises observées prédit un mauvais résultat à long terme avec 65% de sensibilité et 92% de spécificité. Conclusions L’évaluation neurologique des survivants de l’encéphalite japonaise à l’hôpital ne prédisent pas les crises à long terme. choc sont des facteurs de risque traitables pour un mauvais résultat à la sortie de l’hôpital et à des visites de suivi à long terme

L’encéphalite japonaise JE, une infection virale transmise par les moustiques du SNC, est un problème majeur de santé publique en Asie, où elle représente jusqu’à 50 000 cas et 15 000 décès par an [1, 2] L’agent causal JEV; Flavivirus, famille Flaviviridae est transmise chez les oiseaux, les porcs et d’autres hôtes vertébrés par Culex espèces moustiques qui se reproduisent dans les rizières et les eaux stagnantes Les humains, en tant qu’hôtes morts, s’infectent lorsqu’ils empiètent sur le cycle enzoonotique. où JE est endémique, il s’agit principalement d’une maladie des enfants vivant dans les zones rurales [1, 2] Les syndromes cliniques causés par le virus comprennent une maladie fébrile légère non spécifique, des convulsions fébriles, une méningite aseptique, une encéphalite et une maladie ressemblant à la poliomyélite. le taux de létalité aiguë est d’environ 30%, et jusqu’à 50% des survivants développent des séquelles neurologiques [1-3] Plusieurs études ont examiné les résultats neurologiques des survivants de l’EJ peu après la sortie de l’hôpital, mais il existe peu de données sur les résultats à long terme. Par conséquent, nous avons étudié une cohorte de patients atteints d’EJ à Sarawak, en Malaisie, en portant une attention particulière à la façon dont leurs résultats à la sortie de l’hôpital par rapport à celui des visites de suivi à long terme, n les changements de résultat sont survenus, et les indicateurs pronostiques du résultat final

Patients et méthodes

Étant donné que le virus de la dengue présentant une réactivité croisée sérologique avec le JEV est endémique au Sarawak, nous avons testé des échantillons de LCR et de sérum en utilisant un test ELISA de capture d’IgM qui distingue les réponses à ces 2 virus [8 Des échantillons sériques appariés obtenus à l’admission hospitalière et au jour 7, à la sortie de l’hôpital ou après le décès et 1 spécimen de LCR ou des échantillons de LCR appariés ont été testés IgM contre le virus de la dengue et le JEV en parallèle. pour le JEV si la densité optique contre le JEV était supérieure à celle contre le virus de la dengue [8] La séroconversion d’un échantillon négatif de phase aiguë à un second échantillon positif ou une densité optique IgM croissante était considérée comme une infection aiguë par le JEV; si de tels changements sont survenus dans des échantillons sériques seulement, avec des résultats négatifs pour les échantillons de LCR pairés, ils ont été considérés comme diagnostic d’une infection JEV périphérique aiguë et n’ont pas été inclus dans cette étude. si l’échantillon de sérum de phase aiguë avait des résultats négatifs Une densité optique IgM décroissante dans les échantillons sériques était considérée comme une preuve d’infection récente Une densité optique IgM faible dans les échantillons de sérum obtenus chez des enfants récemment vaccinés contre la JEV avec la souris inactivée au formol Les patients ont été pris en charge selon le protocole de prise en charge hospitalière. Il s’agissait notamment d’antibiotiques intraveineux empiriques chez des patients présentant une infection bactérienne et une phénytoïne ou phénobarbitone par voie intraveineuse chez des patients ayant des antécédents de convulsions ou chez des patients Fièvre et perte de conscience Patients témoins de crises Les patients atteints d’un état de mal épileptique ont reçu une perfusion intraveineuse de midazolam et / ou une perfusion intraveineuse de thiopentone et ont reçu une ventilation mécanique. Le cas échéant, un support intraveineux inotrope et des expanseurs volumiques ont été utilisés pour assurer une perfusion tissulaire adéquate. Tous les patients avec EJ confirmée ont été suivis prospectivement et ont été évalués par un membre de l’équipe de l’étude. Les parents ont été interviewés et les patients ont été évalués en utilisant un protocole d’évaluation standardisé modifié à partir d’un protocole développé auparavant. sortie de l’hôpital, 3-6 mois après la sortie de l’hôpital, et tous les 3-12 mois par la suite, selon les conditions des patients et leur accessibilité à l’hôpital Le résultat de l’infection JEV a été noté avec un résultat fonctionnel: I, mort ; II, séquelles sévères affectant grandement la fonction et incompatible avec une vie autonome; III, séquelles modérées modérément affectant la fonction, y compris les crises mais compatible avec une vie autonome; IV, séquelles mineures incluant altération de la personnalité ou signes cliniques sans incidence sur les fonctions; et V, rétablissement complet et résultats normaux d’examen neurologique [5] En plus de l’étude prospective des patients atteints d’EJ aiguë, débutée en novembre 1999, nous avons également étudié, au suivi, des patients atteints d’EJ qui avaient été admis dans notre hôpital auparavant, à partir de février 1997, date du début des tests diagnostiques, jusqu’en octobre 1999 Les patients perdus de vue ont été contactés à nouveau Les dossiers médicaux ont été examinés et les données cliniques ont été extraites en utilisant un format standardisé. l’hôpital de février 1997 à octobre 1999 était similaire à celui des patients admis à l’hôpital en novembre 1999 et après. En octobre 2006, nous avons de nouveau contacté tous les patients qui avaient manqué des rendez-vous de suivi pour une évaluation finaleAnalyse statistique Aux fins de l’analyse , le classement du résultat final a été défini comme étant celui de la dernière évaluation de suivi. Les séquelles sévères ade II ont été jugées médiocres, alors que les séquelles modérées, bénignes ou nulles de grade III, IV et V ont été considérées comme ayant un meilleur pronostic [5, 9] Les données normalement distribuées ont été comparées avec le test t de Student ; les données qui n’étaient pas normalement distribuées ont été comparées par le test U de Mann-Whitney Staview 402; Abacus Concepts Les différences entre les proportions ont été testées en utilisant le test Χ2 avec correction de Yates ou le test exact de Fisher Epi-Info 2002; Centres pour le contrôle et la prévention des maladies Parce que nous effectuions des comparaisons multiples pour rechercher des paramètres possibles associés à un mauvais résultat, nous avons considéré P05 pour indiquer une tendance et P001 pour être statistiquement significatif dans l’analyse univariée Variables associées à un mauvais les résultats dans les analyses univariées ont été examinés dans une régression logistique par étapes SPSS, version 13; SPSS

Résultats

Epidémiologie Environ 900 patients avec une infection présumée du SNC ont été admis à l’hôpital sur une période de 83 ans Parmi ces patients, 118 69 [58%] étaient des hommes ayant confirmé une infection neurologique JEV avec des IgM JEV trouvés dans des échantillons de LCR; 102 des 111 patients avaient IgM JEV dans les échantillons de sérum L’incidence annuelle de JE dans le centre du Sarawak a été estimée à 79 cas pour 100 000 enfants âgés de moins de 12 ans Parmi les 118 patients, 75 64% ont été observés prospectivement. Cohorte 2005; pour 43 patients, les caractéristiques cliniques présentes à l’admission initiale à l’hôpital ont été évaluées rétrospectivement à partir des notes hospitalières cohorte 1997-1999 Il n’y avait pas de différence significative entre les deux cohortes quant aux caractéristiques cliniques à l’admission ou au congé hospitalier ou à la durée du suivi données non montrées Tous les patients ont participé à l’étudeLa majorité des 73 patients étaient âgés de 5 à 10 ans 1-3 Les deux patients avaient ⩾ 12 mois; ces deux patients présentaient des convulsions fébriles à l’âge de 34 mois et de 6 mois L’encéphalite aiguë était la présentation la plus fréquente chez 97 patients; 82%, suivi par une encéphalopathie fébrile 10 patients; 8%, méningite aseptique 8 patients; 7%, et les convulsions fébriles 3 patients; 3% Le taux de létalité aiguë était de 8% 10 sur 118 patients Les données sur les résultats à long terme étaient disponibles pour 96 81% des 118 patients dont 59 étaient de la cohorte 1999-2005; 10 patients décédés Le nombre médian de visites de suivi par patient tout au long de l’étude était de 2 extrêmes, 1-6 visites La durée médiane de suivi était de 529 mois, 09-1149 mois Le résultat final des 22 autres les patients dont 16 étaient de la cohorte 1999-2005 étaient incertains, parce qu’ils étaient perdus de vue. Cependant, les patients perdus de vue étaient similaires à ceux des patients suivis; 61 64% des 96 patients suivis ont eu de bons résultats à la sortie de l’hôpital, contre 16 73% des 22 patients non suivis P = 57Comparaison des résultats à la sortie de l’hôpital et suivi à long terme La figure 1 montre la répartition À la sortie de l’hôpital, 44 37% des 118 patients avaient apparemment récupéré complètement, et 3 3% avaient une légère, 28 24% avaient une récupération modérée. et 33 28% avaient des séquelles neurologiques sévères tableau 4 Parmi les 86 patients ayant eu une évaluation de suivi, 36 42% avaient une récupération complète, et 48 56% avaient des séquelles neurologiques 17 [20%] avaient légère, 20 [23%] avaient modéré et 11 [13%] avaient des séquelles neurologiques sévères à leur dernier tableau d’évaluation 5

Figure 1View largeTélécharger la classification de 118 enfants atteints d’encéphalite japonaise à la sortie de l’hôpital et à l’évaluation de suivi à long terme Au total, 22 patients ont été perdus de vueFigure 1View largeTélécharger le classement de 118 enfants atteints d’encéphalite japonaise à l’hôpital à l’évaluation de suivi à long terme Un total de 22 patients ont été perdus de vue. La figure 2 montre les changements dans la classification des résultats au suivi pour différents groupes de patients. Un total de 27 31% des 86 patients retournés pour un suivi. l’examen avait des séquelles graves à la sortie de l’hôpital; Parmi ces 27 patients, 6 22% avaient une récupération complète, 1 4% avaient des séquelles légères, 8 30% avaient des séquelles modérées, 10 37% avaient des séquelles sévères et 2 7% sont morts 12 et 72 mois après la sortie. le garçon qui s’était présenté avec une encéphalite et un état de mal épileptique semblait avoir complètement récupéré avant la sortie de l’hôpital; cependant, 73 mois plus tard, il avait une microcéphalie et un comportement hyperactif qui nécessitaient une surveillance constante de l’adulte, et par conséquent, il était classé comme ayant des séquelles sévères. Quatre patients présentaient des séquelles modérées à l’examen de suivi; parmi ceux-ci, 2 qui présentaient une encéphalite présentaient une altération cognitive légère et une altération de la personnalité, 1 qui présentaient des convulsions fébriles avaient une déficience cognitive légère isolée et 1 qui présentait une encéphalite présentaient une épilepsie, des réflexes vifs et des signes de libération frontale. Parmi eux, 8 présentaient une encéphalite, 3 une méningite aseptique et 1 une encéphalopathie fébrile. Ils présentaient de légères séquelles suite à des déficits neurologiques subtils tels que des signes de neurones supérieurs, des signes de libération frontale ou des tremblements de la main. 6 avaient présenté une encéphalite fébrile et 2 avaient présenté une encéphalopathie fébrile complètement récupérée. Trois avaient été ataxiques à la sortie de l’hôpital, 2 avaient été calmes et retirés et 3 avaient eu besoin d’aide pour marcher en raison d’une faiblesse des membres inférieurs, d’une quadriparésie ou faiblesse généralisée du corps 1 patient chacun Les 6 patients avec une guérison complète des séquelles sévères à l’hôpital discha rge comprenait 5 patients ayant eu une quadriparésie et 1 patient avec une fonction cognitive altérée nécessitant une alimentation nasogastrique Parmi ces patients, 4 étaient également aphasiques et 1 avait des séquelles parkinsoniennes.

w largeTélécharger une comparaison des résultats des patients à la sortie de l’hôpital avec les résultats des évaluations de suivi à long terme pour 86 enfants atteints d’encéphalite japonaiseFigure 2Voir grandTélécharger une comparaison des résultats des patients à la sortie de l’hôpital avec les résultats des évaluations de suivi à long terme Les enfants atteints d’encéphalite japonaiseFifteen 65% des 23 patients avec des séquelles modérées à la sortie de l’hôpital qui ont été suivis s’étaient améliorés de manière significative; 8 ont eu une guérison complète et 7 ont eu des séquelles bénignes En revanche, 13 38% des 34 patients qui semblaient avoir complètement récupéré à la sortie de l’hôpital présentaient des séquelles neurologiques variables à des visites de suivi à long termeBien que la plupart des patients s’améliorent après la sortie de l’hôpital le degré d’amélioration n’était pas nécessairement suffisant pour effectuer une révision du classement des résultats. Par exemple, 10 30% des 33 patients ayant des séquelles sévères à l’hôpital avaient une meilleure fonction cognitive, une meilleure fonction des membres ou une capacité à se nourrir normalement. de suivi, mais leur classement est resté inchangé, car ils sont restés dépendants à la suite d’une sévère quadriplégie spasmodiqueSur 37 patients qui ont eu des séquelles légères et modérées, 14 38% avaient une personnalité altérée après JE Leurs parents ont rapporté un mauvais tempérament, impulsivité, agressivité comportement, perte d’enthousiasme et de motivation, et devenir plus silencieux et moins communicatif. En outre, 11 30% des parents ont déclaré que leur Dren éprouve des troubles de la mémoire, en particulier une mémoire à court termeSur les 86 patients ayant subi un examen de suivi, 48 patients 56% étaient des écoliers infectés par le JEV Six 13% de ces 48 enfants n’étaient jamais retournés à l’école en raison de handicaps physiques sévères; 16 38% des 42 autres ont eu une détérioration marquée de la performance scolaire, entraînant l’arrêt de la scolarité de 6 d’entre eux; et seulement 20 48% des 42 enfants ont donné des résultats satisfaisants. Des détails sur la scolarité étaient disponibles pour 30 des 38 patients ayant eu un JE à l’âge préscolaire, soit ⩾7 ans. Cinq enfants n’étaient jamais allés à l’école en raison d’une invalidité grave; 5 ont eu de mauvaises notes à l’école, entraînant l’arrêt de la scolarité de 2 d’entre eux. Les 20 autres enfants ont obtenu une réponse satisfaisante. 7 8% des 86 patients ont subi une épilepsie lors des examens de suiviComparaison de l’évaluation des résultats aux examens de suivi précoce et de suivi tardif Parmi les 86 patients qui ont eu un suivi, 24 28% ont eu une évaluation de suivi précoce dans les 3 à 6 mois après la sortie de l’hôpital et une évaluation de suivi tardive 6 mois après la sortie de l’hôpital. Dix-huit 75% d’entre eux 24 patients avaient un score identique dans leurs évaluations de suivi précoce et tardif Pour les 6 patients restants 25%, il y avait un changement dans le classement pour l’évaluation des évaluations de suivi tardives chez 4 patients et une détérioration chez 2 patientsPrécepteurs de mauvais résultats à l’hôpital décharge et à des examens de suivi à long terme Dans les tableaux 1-3, les caractéristiques cliniques des patients qui ont été classés comme ayant un mauvais résultat à la sortie de l’hôpital sont comparées avec les caractéristiques cliniques des patients Les patients ayant un résultat médiocre à la sortie de l’hôpital étaient plus susceptibles que les autres d’avoir des convulsions avant l’hospitalisation, d’avoir des convulsions à l’admission, d’avoir un rythme cardiaque plus rapide, d’avoir intubé les hôpitaux de référence, d’avoir réduit le coma de Glasgow score, avoir un score médian de Glasgow plus bas, et avoir des signes moteurs anormaux, un tonus musculaire anormal, des réflexes anormaux des membres et une faiblesse des membres. Les tableaux 1-3 montrent également comment les caractéristiques et les progrès étaient liés au résultat final des patients. Plusieurs des indicateurs d’un mauvais pronostic à la sortie de l’hôpital étaient aussi des indicateurs d’un mauvais pronostic lors d’un suivi à long terme: score de coma profond, convulsions observées à l’admission, convulsions continues après hospitalisation, état de mal épileptique, tonus musculaire anormal et les réflexes, l’hyponatrémie, et le besoin de ventilation mécanique et de médicaments inotropes Posture corporelle anormale et la faiblesse des membres à la pré Les résultats positifs à long terme ne sont pas associés à de mauvais résultats à la sortie de l’hôpital. Il n’y a pas de différence dans la durée médiane de suivi entre les patients avec un mauvais pronostic et ceux avec un meilleur résultat à long terme. jusqu’à la durée médiane de l’examen, 517 mois [extrêmes, 61-843 mois] vs 540 mois [extrêmes, 09-1149 mois]; P = 682Pour trouver la meilleure prédiction de mauvais pronostic à un examen de suivi à long terme, les paramètres significatifs en analyse univariée ont été entrés dans un modèle de régression logistique multiple. Une perfusion médiocre, score de coma de Glasgow ≤8 et ep2 épisodes de les crises ont donné la meilleure prédiction de mauvais pronostic, avec 65% de sensibilité et 92% de spécificité tableau 6 La présence de ces 3 caractéristiques avait une valeur prédictive positive de 71% et une valeur prédictive négative de 89% pour un mauvais résultat

Discussion

La plupart des études de JE rapportent les résultats des survivants pour des périodes de 6 semaines à 6 mois après la sortie de l’hôpital [9-15] À notre connaissance, seulement 3 études ont suivi les survivants pendant> 1 an, y compris une étude impliquant 39 patients qui étaient suivi pendant jusqu’à 421 jours [16], une étude dans laquelle 55 patients ont été suivis jusqu’à 2 ans [17], et une étude dans laquelle 78 patients ont été suivis pendant 6-27 ans [18] Le manque de les données sur les résultats à long terme sont en partie liées à la difficulté de suivre les survivants, car la plupart des patients vivent dans des zones rurales ayant un accès limité aux soins de santé [16]. à long terme, bien que ce dernier soit plus important Notre étude fournit un aperçu supplémentaire sur le pronostic à long terme des survivants d’EJ La plupart des patients ont connu une amélioration après leur sortie de l’hôpital; Certains ont connu un rétablissement remarquable et d’autres n’ont pas récupéré suffisamment pour devenir indépendants. Plus de la moitié des survivants continuent d’éprouver un éventail de troubles neuropsychologiques et comportementaux. Nos résultats sont similaires à ceux de Baruah et coll. [16]. les survivants jusqu’à 330 jours après la sortie de l’hôpital; cependant, plusieurs de nos patients apparemment en bonne santé à la sortie de l’hôpital ont éprouvé plus tard d’autres difficultés, altération de la mémoire et changements de comportement et de personnalité. Des changements tardifs ont également été observés chez les patients infectés par le virus West Nile. 20] Une détérioration marquée des performances scolaires et une perte d’enthousiasme et de motivation étaient également fréquentes chez les survivants de l’EO. Nos résultats montrent que l’évaluation neurologique des survivants de l’EH à l’hôpital ne permet pas de prédire leur évolution à long terme. L’écoulement est prédictif des résultats à long terme chez les trois quarts des patients. La détérioration neurologique peut survenir plusieurs années après l’infection initiale. Les survivants doivent donc subir des évaluations de suivi régulières à long terme pour identifier et gérer tout handicap en temps opportun. caractéristiques a été associée à une mauvaise issue de JE à la sortie de l’hôpital, y compris les saisies, pression intracrânienne élevée, coma profond, tonus et posture musculaires anormaux et hyponatrémie [5, 10, 21, 22] Notre étude a confirmé la plupart de ces effets et a montré que les convulsions et la réduction de la conscience sont également de bons prédicteurs de résultats à long terme chute de cheveux. ont montré que les caractéristiques de la tachycardie de choc et une mauvaise perfusion étaient associées à un mauvais pronostic qui, à notre connaissance, n’a pas été rapporté auparavant dans JE. Une pression cérébrale de perfusion adéquate est essentielle pour prévenir une ischémie cérébrale secondaire après une lésion cérébrale primaire. importance que la pression intracrânienne élevée dans la détermination du résultat final des enfants avec le coma nontraumatic [23] Le choc peut se développer en raison de la déshydratation marquée avant qu’un enfant soit hospitalisé; La prise en charge des fluides chez les patients présentant un choc et une lésion cérébrale aiguë est difficile, mais nos données et notre expérience clinique suggèrent qu’une réhydratation adéquate est vitale. La plupart de nos patients étaient des Ibans, mais la réhydratation intraveineuse peut aggraver la pression intracrânienne. qui cultivent le riz et gardent généralement les porcs près de leurs longues maisons rurales Cependant, 15% de nos patients sont originaires des zones urbaines, peut-être parce que, au Sarawak, les rizières et les porcs se trouvent généralement aux abords des villes. étude présentée avec une encéphalite ou une encéphalopathie fébrile comme cela a été rapporté par beaucoup d’autres précédemment, 8 7% de nos patients avaient une méningite aseptique et 3 3% avaient des convulsions fébriles. Il était intéressant de noter que certains patients présentaient un syndrome purement paralytique. patients atteints d’encéphalopathie ont eu une paralysie Notre taux de mortalité était faible 8%, comparé au taux de mortalité habituel de 20% -30%, poss En conclusion, nous avons montré que, bien que l’état clinique de beaucoup de survivants de l’EJ s’améliore après la sortie de l’hôpital, moins de la moitié se rétablissent complètement et environ un cinquième subissent une détérioration ultérieure. Les résultats surviennent dans les 3 à 6 mois après la sortie de l’hôpital, mais certains changements surviennent même après 2 ans. Nous avons confirmé l’importance des crises comme un signe de mauvais pronostic, tant pour le résultat à la sortie de l’hôpital que pour les résultats à long terme. les signes cliniques de choc sont également associés à un mauvais pronostic. Ces deux facteurs peuvent potentiellement faire l’objet d’un traitement.

Remerciements

Nous remercions Ta Tan Mohamad Arif, ancien directeur du Département de la santé du Sarawak, pour son approbation et son soutien pendant son mandat en tant que Directeur du Département de la santé du Sarawak. Nous sommes reconnaissants au Dr K Krishnan; Dr Hj Faizul Hj Mansoor; La directrice Margeret Wong et son équipe au Département de santé de la Division de Sibu; Dr Abdul Rahim Abdullah, directeur de l’hôpital de Sibu; les médecins et les infirmières des services et des cliniques pédiatriques; Peng Chin Pek, Guloi Selingau et les responsables des dossiers médicaux de l’hôpital de Sibu pour l’assistance administrative, clinique et de laboratoire; et David Chadwick et C Anthony Hart, pour leur soutien financier. Le ministère des Sciences, de la Technologie et de l’Innovation NBD06-05-01-T001, les fonds opérationnels du Département de la santé de Sarawak, le Walton Centre for Neurology and Neurosurgery Research Fund PATH de santé; Seattle, WA, Bourse de formation clinique Wellcome Trust à MHO, et une bourse clinique senior du Conseil de recherches médicales du Royaume-Uni à TS Tous les réactifs de diagnostic ont été fournis gratuitement par Venture Technology Conflits d’intérêts potentiels MJC est impliqué dans le développement d’un vaccin contre l’encéphalite japonaise. Bavarian Nordic Tous les autres auteurs: no conflicts