Infection primaire de type VIH

Des données émergentes suggèrent que les premiers événements de l’infection par le VIH peuvent jouer un rôle critique dans la progression de la maladie. En outre, un diagnostic rapide de l’infection peut empêcher la transmission du VIH sans le savoir pendant une période de virémie élevée. Nous passons en revue les principes de base de l’infection primaire au VIH, les marqueurs cliniques et diagnostiques de la séroconversion aiguë, les approches de gestion. stratégies thérapeutiques

Les premiers événements

L’infection par le VIH de type VIH se produit généralement sur les muqueuses ou par inoculation directe. Le virus rencontre d’abord les cellules dendritiques DC, qui facilitent la propagation du VIH aux lymphocytes T CD. DC-SIGN, un récepteur DC spécifique du VIH, lie le VIH. gp- domaine sans nécessiter d’infection directe de la cellule, et transporte le VIH vers le tissu lymphoïde Les cellules infectées et non infectées trafiquent vers les ganglions lymphatiques régionaux, où le VIH réside et se réplique pendant des jours ou des semaines Les DC agissent comme des antigènes puissants Cellules, amorçage des cellules T naïves et permettant une infection rapide des cellules THIV- entrée dans les cellules hôtes nécessite l’accostage et la liaison à des sites distincts: le récepteur des cellules T CD et un transcriptome co-facteur de la chimiokine-transgénèse dans le corécepteur CCR ont fourni une protection relative contre souches de VIH-macrophage-tropiques chez les individus homozygotes et hétérozygotes ; On a montré que les patients hautement exposés et persistants séronégatifs portaient le génotype CCRδ plus fréquemment Cette mutation a été associée à une progression plus lente de la maladie et est plus fréquente chez les patients atteints d’une maladie non évolutive à long terme que chez les patients infecte une cellule, le virus s’intègre dans le matériel génétique de l’hôte et soit commence des cycles de réplication ou reste inactif, provoquant une infection latente dans les réservoirs cellulaires La propagation du VIH dans les sanctuaires cellulaires et anatomiques tels que le SNC se produit tôt dans l’infection. ont confirmé la présence de réservoirs viraux compétents pour la réplication dans les lymphocytes T CD au repos, les tissus lymphoïdes et d’autres sites séquestrés chez les patients recevant un traitement antirétroviral puissant ART La réplication virale rapide dans les cellules infectées entraîne une dissémination étendue. été signalé comme étant aussi tôt que – jours ; la virémie cliniquement décelable peut être plus tardive.Durant la période de réplication rapide, la réponse immunitaire de l’hôte tente de maîtriser la dissémination et d’éradiquer le virus. La virémie maximale peut atteindre plusieurs millions de copies virales, supérieure à toute autre période de l’histoire naturelle de l’infection. ] Activation des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du VIH Les CTL semblent être une réponse immunologique critique, et leur émergence est temporellement associée à une diminution de la charge VIH [,,] L ‘infection primaire au VIH implique une relation hautement dynamique entre virus et hôte. Le développement des symptômes du syndrome rétroviral aigu coïncide typiquement avec une virémie élevée et la réponse immunologique initiale de l’hôte. Bien que les mécanismes exacts causant les symptômes cliniques ne soient pas connus, les théories incluent les effets cytopathogènes directs du virus et / ou la toxicité immunitaire. Comme les symptômes de l’infection aiguë par le VIH peuvent durer plusieurs jours à plusieurs semaines. la formation d’anticorps spécifiques du VIH marque l’achèvement de la séroconversion; Les infections aiguës au VIH sont généralement définies comme le temps écoulé entre l’entrée du virus et la fin de la séroconversion. L’infection précoce au VIH est moins bien définie, mais elle se réfère généralement à l’infection par le VIH. intervalle entre la séroconversion et l’établissement du point de consigne de la charge virale, qui survient habituellement – des mois après l’infection. L’ampleur du point de consigne de charge virale est pronostique pour la progression de la maladie

Syndromes présentant

Les symptômes surviennent typiquement – semaines après l’exposition au VIH – et comprennent généralement la fièvre, la fatigue, la pharyngite, la perte de poids, les sueurs nocturnes, la lymphadénopathie, les myalgies, les maux de tête, nausées et diarrhée [,,] Leucopénie, thrombocytopénie ou légère transaminite sont fréquemment associées à des résultats de laboratoire; Ces éruptions cutanées ou ulcères de la muqueuse chez les patients atteints d’une maladie de type mononucléose peuvent offrir des indices importants en présence de facteurs épidémiologiques spécifiques. Les présentations neurologiques comprennent la méningite aseptique présente chez% des patients d’une série [ ], La paralysie CN VII, et radiculopathie D’autres présentations inhabituelles de PHI comprennent myopéricardite, insuffisance rénale aiguë et infections opportunistes telles que la candidose, l’infection par le cytomégalovirus et Pneumocystis jirovecii Pneumocystis carinii pneumonie L’importance de la sévérité relative des symptômes de séroconversion n’est pas connue, mais symptômes de séroconversion a été corrélée à une progression plus rapide de la maladie symptômes de séroconversion généralement les derniers jours, mais peuvent persister pendant des semaines La nature non spécifique des symptômes aigus de PHI rend souvent le diagnostic difficile dans une cohorte de patients PHI, &%; a consulté un médecin pour acut e syndrome rétroviral dans divers contextes, y compris les établissements de soins primaires%, les centres de soins d’urgence%, et les services d’urgence% A noter, seulement% a reçu un diagnostic correct Le diagnostic différentiel est large, et un indice élevé de suspicion est nécessaire histoire appropriée; effectuer une évaluation appropriée des facteurs de risque et un examen physique approfondi, en portant attention aux «signes» diagnostiques associés aux maladies aiguës du VIH telles que les éruptions cutanées, les ulcères de la muqueuse, la pharyngite, la lymphadénopathie généralisée et les anomalies neurologiques; et pour commander des tests de diagnostic appropriés

Figure View largeTélécharger les diapositives Diagnostics différentiels associés à une infection primaire par le VIH, par pathogène ou maladieFigure View largeTélécharger les diapositives Diagnostics différentiels associés à une infection primaire par le VIH, par pathogène ou maladie

Diagnostic

Les stratégies de test pour les PHI sont basées sur les événements temporels dans l’histoire naturelle de l’infection aiguë. Parce que les anticorps peuvent ne pas encore se former au moment du pic de virémie et de l’apparition des symptômes, des résultats positifs du test de l’antigène ap ou d’une charge virale détectable. Les résultats d’EIA faiblement positifs et les résultats négatifs ou évolutifs de l’analyse par transfert de Western sont des marqueurs diagnostiques courants. Le dosage plasmatique du VIH ou de l’antigène ap doit donc être commandé en plus d’un test VIH pour établir le diagnostic de PHI medicinskanyheter.com/viagra.html. La présence de faibles taux plasmatiques d’ARN du VIH chez les patients présentant des symptômes de séroconversion n’exclut pas une infection aiguë mais peut suggérer un résultat de test faussement positif. La sensibilité de l’antigène p le dosage dépend du temps; L’antigénémie peut décliner pendant les PHI Certains professionnels de la santé préfèrent les tests qui mesurent la charge VIH, en raison de la plus grande sensibilité de ces tests, la spécificité du VIH est améliorée dans les laboratoires utilisant des tests robotiques et en utilisant un seuil de & gt; copies / mL pour l’interprétation de la positivité du test La détection de l’ARN plasmatique du VIH par PCR n’est pas actuellement approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le diagnostic de l’infection par le VIH; par conséquent, un EIA d’anticorps de suivi et une analyse Western blot sont nécessaires pour confirmer le diagnostic. L’HIV-EIA de type HIV et HIV détecte les anticorps anti-HIV et HIV, mais le Western blot de confirmation de routine est spécifique au VIH. souvent le premier à être détecté par Western Blot Testing; Lorsqu’il est présent seul, le test d’anticorps anti-VIH est considéré comme indéterminé. Cette constatation n’est pas rare pendant la séroconversion et devrait rapidement être corrélée avec le taux d’ARN plasmatique du VIH chez les patients présentant initialement un test VIH positif et un antécédent récent de rétroviral aigu. syndrome ou exposition à haut risque, un test ELISA «désaccordé» moins sensible peut être utilisé pour identifier une séroconversion récente. Les résultats du test désaccordé deviennent généralement positifs quelques jours après l’infection Un résultat non réactif suggère une infection au cours des dernières semaines. aider à identifier des candidats potentiels pour un traitement précoce Le schéma temporel typique de l’évolution des caractéristiques cliniques, immunologiques et de laboratoire des PHI est montré dans la figure

Figure Vue largeTéléchargement de diapositives Modèles immunologiques et virologiques généralisés dans l’histoire naturelle de l’infection aiguë de type VIH La progression rapide, modérée et lente de la maladie est représentée schématiquement à différentes charges virales relatives VL WB, Western blot; CTL, lymphocytes T cytolytiques; ELISA désaccordé et désaccordé; nAb, neutralisant l’anticorpsFigure View largeTélécharger la diapositive Modèles immunologiques et virologiques généralisés dans l’histoire naturelle de l’infection aiguë de type VIH La progression rapide, modérée et lente de la maladie est représentée schématiquement à différentes charges virales VL, Western blot; CTL, lymphocytes T cytolytiques; ELISA désaccordé et désaccordé; Anticorps neutralisant CD Les lymphocytes T ne sont généralement pas des marqueurs fiables du statut immunitaire durant les premiers mois de l’infection, car ils peuvent diminuer transitoirement lors d’une infection aiguë. L’utilisation de marqueurs de laboratoire pour la mononucléose EBV du virus Epstein-Barr permet d’identifier les patients l’infection a été étudiée; Les résultats faussement positifs d’un test d’anticorps hétérophiles EBV peuvent se produire mais sont peu fréquents Les lymphocytes atypiques sont rarement rencontrés , et cette découverte ne fait aucune distinction entre les infections virales et autres infections virales Résultats négatifs d’un test d’anticorps hétérophiles EBV pour les patients atteints de mononucléose -comme les symptômes peuvent être un prédicteur positif pour le VIH-maladie Dans une cohorte de patients atteints de maladie de type mononucléose et les résultats négatifs d’un test monospot,% ont été infectés par le VIH aiguë Cette constatation suggère que les cliniciens devraient envisager le diagnostic d’infections aiguës au VIH chez les patients chez lesquels on soupçonne une infection par l’EBV Les avantages d’un diagnostic précoce des PHI comprennent des opportunités d’améliorer la réponse immunitaire individuelle et de réduire la transmission au niveau de la population. Prévenir la «propagation inconsciente» du VIH. est particulièrement important pour la santé publique en raison des charges virales extrêmement élevées typiques de fection Cependant, le diagnostic précoce d’une infection aiguë crée souvent un dilemme pour les cliniciens en ce qui concerne le traitement. Les avantages potentiels du traitement précoce ont été suggérés, mais les différences de morbidité ou de mortalité n’ont pas été prouvées. les risques importants de toxicité et de coûts à long terme des médicaments

Traitement de Phi: redéfinir l’opportunisme

Une hypothèse émergente est que la «fenêtre de séroconversion» représente une opportunité unique de modulation précoce de la réponse immunitaire de l’hôte au VIH. Le traitement des PHI peut être un moyen potentiel d’obtenir une réponse immunitaire plus efficace, retardant ou empêchant la diminution de la fonction immunitaire Les avantages potentiels comprennent l’atténuation des symptômes aigus des rétrovirus, la prévention précoce de la fonction des lymphocytes T auxiliaires anormaux, la diminution de la fonction initiale des lymphocytes T auxiliaires et la vulnérabilité aux infections opportunistes en raison de la rareté des données cliniques. point de consigne de la charge virale, limitation de l’évolution et de la diversité virale et réduction du risque de transmission à des niveaux de virus extraordinairement élevés. Risques: coût accru, effets indésirables et résultats métaboliques anormaux, pharmacorésistance, problèmes d’observance à long terme toxicité à long terme ou durée prévue des prestations

Table View largeTélécharger les avantages et les désavantages potentiels du traitement de l’infection primaire par le VIH de type HIVTable View largeTélécharger les avantages et les inconvénients potentiels du traitement de l’infection primaire par le VIH de type VIH

Effets immunologiques de l’art chez les patients atteints de phi

Les études randomisées, contrôlées par placebo sur le traitement précoce chez les patients avec PHI sont limitées Une étude précédente a comparé la progression de la maladie sur une période de un mois chez les patients recevant la zidovudine en monothérapie ou le placebo. Ces résultats quantitatifs ont été suivis par des rapports sur les avantages fonctionnels spécifiques au VIH du traitement précoce Une relation inverse entre le niveau de virémie et les réponses prolifératives des cellules CD spécifiques au VIH a été démontrée , et le traitement des Une étude prospective observationnelle de patients atteints de PHI a étudié l’effet de l’ART précoce sur les réponses prolifératives des lymphocytes T CD et des CTL. Plusieurs découvertes ont été faites. Premièrement, des réponses prolifératives des lymphocytes T CD spécifiques du VIH ont été trouvées. sujets traités et non traités au cours des premiers mois de l’infection, mais ont été nettement les sujets qui ont maintenu le contrôle virologique Deuxièmement, la suppression de la charge virale était corrélée avec des réponses CTL décroissantes, et les patients avec une virémie incomplètement contrôlée avaient des réponses CTL plus fortes, suggérant que la persistance des antigènes viraux est un déterminant important dans le maintien de la réponse CTL spécifique au VIH. , des réponses immunologiques favorables étaient réalisables chez les patients traités jusqu’à des mois après l’infection Dans une cohorte de personnes infectées par le VIH qui ont reçu leur diagnostic au moment de la séroconversion et qui ont commencé le TARV ⩽ h plus tard, Les réponses prolifératives ont de nouveau été observées L’initiation de la TAR chez les patients avec PHI semble préserver les réponses des lymphocytes CD T auxiliaires spécifiques du virus à un degré qui n’est généralement pas observé avec un traitement initié pendant une infection chronique [,,] le bénéfice de la préservation de cette réponse immunitaire n’a jamais été démontré Suppression du virus lors d’une infection aiguë par le VIH L ‘institution d’ une thérapie chez les patients avec PHI peut permettre une interface avec un virus moins diversifié avant l ‘émergence de quasi – espèces plus difficiles à cibler. Au cours d’une infection chronique Un nombre croissant d’études soutient l’utilisation de la TAR chez les patients avec PHI [,,, -, -], mais les données prouvant un effet bénéfique sur la survie font défaut

Quand initier la thérapie

Le Département de la Santé et des Services Humains des États-Unis recommande la prise en compte du traitement chez les patients ayant reçu leur diagnostic ⩽ mois après l’infection. Les directives de la British HIV Association BHIVA recommandent le traitement du PHI avec ART uniquement pour le soulagement des symptômes du syndrome rétroviral aigu; BHIVA commente qu’il existe actuellement des preuves insuffisantes pour soutenir le traitement d’autres indications Les lignes directrices IAS-USA de l’International AIDS Society ne traitent pas spécifiquement du traitement des personnes avec PHI, sauf pour mentionner le rôle potentiel de STI d’interruption structurée du traitement dans cette population. La fenêtre d’opportunité temporelle pour le traitement de l’infection aiguë n’est pas bien définie Les études ont démontré un bénéfice immunologique associé au traitement antirétroviral jusqu’à – mois après l’infection , bien que les effets à long terme sur la morbidité et la mortalité soient inconnus. qui choisissent de traiter les patients avec PHI étendra la fenêtre de traitement aux premiers mois après la séroconversion, ce qui est en accord avec les directives DHHS Nous proposons une approche algorithmique de l’évaluation et de la prise en charge des patients suspects.

Figure vue grandDownload slideAlgorithme de test pour le diagnostic de l’infection primaire de type VIH PHI DDx, diagnostic différentiel; VL, charge virale; Ab, anticorps; SC, séroconversion; Rx, traitement; semaine, semaine; , positif; -, negativeFigure Voir grandDownload slideAlgorithme de test pour le diagnostic de l’infection primaire de type VIH PHI DDx, diagnostic différentiel; VL, charge virale; Ab, anticorps; SC, séroconversion; Rx, traitement; semaine, semaine; , positif; -, négatif

Choisir un régime de départ

Pour les patients qui commencent le TAR pendant la phase aiguë de l’infection, le régime de départ optimal n’a pas été bien défini. Certains cliniciens préfèrent initialement un traitement combiné avec les médicaments, jusqu’à ce que les résultats des tests de résistance soient disponibles et que les charges virales diminuent significativement. L’inhibiteur ou l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse est favorisé, car les trithérapies nucléosidiques ne semblent pas aussi efficaces chez les patients ayant des charges virales très élevées, et les inhibiteurs d’entrée ou les inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse sont limités. La préparation du patient et son engagement à commencer le traitement doivent être soigneusement évalués avant de commencer le traitement; La capacité de mutation d’un virus à réplication rapide rend l’adhésion essentielle au succès du traitement par les PHI, et ce facteur doit être souligné chez tous les patients. L’observance est également un facteur important à prendre en compte dans le traitement des patients. Il a été démontré que l’éfavirenz est mieux toléré que certains inhibiteurs de la protéase mais comporte un plus grand risque d’acquisition de la résistance en raison d’un seul événement mutationnel si les doses On craint aussi théoriquement que la résistance primaire aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse due à une mutation KN qui réduit efficacement la sensibilité du virus à tous les médicaments de la classe puisse être plus fréquente que la résistance primaire à d’autres classes de médicaments, car la mutation Cependant, la résistance génotypique a été documentée. La plupart des cliniciens sont en faveur du test de génotype avant l’instauration d’un traitement contre l’infection aiguë par le VIH, ce qui est conforme aux directives IAS-USA . Le résultat de ce test ne devrait pas retarder le traitement, mais Les tests de génotypage des isolats du VIH provenant de patients atteints de PHI aident également à surveiller les profils de résistance globaux et l’incidence de la transmission de la résistance. Les tests diagnostiques et la prophylaxie post-exposition doivent être envisagés chez les partenaires sexuels récents, en particulier chez les lumière de niveaux de virus typiquement élevés chez le patient infecté par l’infection aiguë

Résultats attendus de la thérapie précoce

Les réponses typiques de la charge virale au traitement chez les patients infectés par le VIH montrent des diminutions à des niveaux indétectables pendant une semaine de traitement antirétroviral puissant Délai de suppression virale chez les patients avec PHI mal caractérisé Augmentation des charges virales initiales chez les patients présentant une infection aiguë peut prolonger le délai de suppression virale. Un système immunitaire relativement intact et un fardeau viral plus faible chez les patients atteints d’une infection précoce peuvent réduire le délai de suppression. Le profil et la puissance des réponses immunologiques individuelles reflètent probablement un certain nombre de facteurs de l’hôte, y compris Type HLA de classe I, réponses initiales aux anticorps, réponses des lymphocytes T auxiliaires et des lymphocytes T et polymorphismes des récepteurs des chimiokines

STI

la poursuite de la thérapie une fois Indefinite virémie primaire est supprimée en débat Le traitement de PHI peut permettre l’interruption ou l’arrêt du traitement des IST peuvent maintenir ou augmenter les réponses immunitaires, réduire les coûts et la toxicité diminuer en raison de ART à long terme, mais les horaires idéaux et à long terme avantages à long terme n’a pas encore été déterminée en outre, les risques d’adopter une stratégie STI comprennent le développement récurrent d’un syndrome rétroviral aigu, l’émergence de la résistance, et les dommages immunologiques subis pendant les périodes de c.-à-virémie permissive, les charges virales en hausse au cours des IST Le premier exemple documenté de STI a été vu dans chez un individu reconnu pour sa capacité à contrôler l’infection par le VIH après l’arrêt du traitement après des rapports anecdotiques supplémentaires de contrôle durable de la virémie chez les patients initialement traités pour une maladie aiguë qui a ensuite arrêté VIH- thérapie, le concept des IST a retenu l’attention Une étude des patients subissant des ITS après au moins des mois avec des charges virales indétectables wed suppression virologique soutenue pendant des mois chez les patients accompagnantes résultats immunologiques ont montré une nette augmentation de l’ampleur et l’étendue des réponses CTL et le maintien du VIH – responsesThe proliférative CD spécifique T cellule précoce rapporté succès des IST sont conformes à courant théories du contrôle virologique du VIH – les réponses des cellules CD spécifiques ont été montré à diminuer avec la suppression de la virémie, ce qui suggère que la stimulation antigénique au moins bas niveau est nécessaire pour maintenir une forte réponse CTL à VIH- infection exposition intermittente à faible niveau de l’immunité L ‘hôte peut renforcer la réponse des LTC spécifiques du VIH, tout en minimisant les dommages immunologiques par une réinitiation contrôlée du TAR lorsque la charge virale augmente ou que le nombre de lymphocytes T CD diminue. Des études sont en cours de développement pour évaluer les résultats cliniques. méthodes optimales d’IST Jusqu’à ce que plus de données soient obtenues, l’IAS-USA recommande que les interruptions le rapy ne devrait être effectué que dans le contexte d’un essai clinique

Nouveaux traitements

Le rôle des anticorps neutralisants dans les PHI n’est pas clair L’enthousiasme initial quant au potentiel thérapeutique des anticorps dirigés principalement contre l’enveloppe du VIH pour neutraliser le virus avant qu’il n’entre dans la cellule provient de la découverte que certains individus infectés contrôlent l’infection après l’arrêt du traitement. ont des réponses d’anticorps neutralisantes particulièrement fortes Cependant, des mutations permettant au virus d’échapper à cette forme de contrôle immunologique ont été démontrées comme étant un moyen thérapeutique de réduire l’activité de l’ARNm post-transcriptionnel chez les patients infectés par le VIH. Les thérapies immunomodulatrices actuellement à l’étude comprennent le mycophénolate mofétil, la cyclosporine, l’IL- et diverses stratégies de vaccination, y compris celles impliquant des cellules dendritiques folliculaires. Des cas de surinfection récemment démontrés ont soulevé d’importantes préoccupations quant à l’étendue et la compétence d’une réponse immunitaire précoce optimisée. L’éther stimulant le système immunitaire améliore efficacement les défenses de l’hôte face à la provocation antigénique provenant de souches précédemment non découvertes de VIH – reste à voir

Conclusions

La reconnaissance et le diagnostic précoces de l’infection aiguë par le VIH peuvent apporter des avantages importants au niveau individuel, car le potentiel d’initiation précoce du traitement peut permettre un contrôle du système immunitaire préservé du virus et du niveau de santé publique, car le risque de transmission peut être diminuée La décision de commencer le traitement doit impliquer un examen attentif des risques et des avantages potentiels au cas par cas. Une fois la suppression virologique stable atteinte, les ITS peuvent s’avérer une stratégie bénéfique chez les patients traités au moment du DAAR; Actuellement, il est préférable de poursuivre dans le contexte d’un essai clinique. D’autres approches complémentaires telles que les stratégies vaccinales peuvent aider à soutenir les réponses spécifiques au VIH et la suppression virologique à long terme et méritent une étude plus approfondie