Hypertension artérielle pulmonaire liée à l’infection par le VIH: amélioration de l’hémodynamique et de la survie associées à la thérapie antirétrovirale

Cette étude visait à évaluer l’évolution à long terme de l’hypertension artérielle pulmonaire liée à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine PAHRH et l’influence du traitement antirétroviral ART sur ses caractéristiques. Nous avons analysé rétrospectivement tous les patients de l’étude suisse de cohorte VIH. qui ont subi une échocardiographie Doppler de suivi, la pression systolique ventriculaire droite sur le gradient de pression auriculaire droite a augmenté d’une médiane de mm Hg chez les patients qui n’avaient pas reçu de TAR, diminué d’une médiane de mm Hg chez les patients ayant reçu des analogues nucléosidiques par une médiane de mm Hg chez les patients qui avaient reçu une multithérapie ART très active P & lt; Chez tous les patients, la durée médiane de survie après le diagnostic de PAHRH était de plusieurs années. La HAART a significativement diminué la mortalité due à la PAHRH ainsi qu’à d’autres causes. Cette étude suggère un effet bénéfique de la multithérapie chez les patients atteints de PAHRH.

L’association entre l’hypertension artérielle pulmonaire HAP et l’infection par le VIH est bien établie Elle a été décrite pour la première fois chez un patient infecté par le VIH hémophile et glomérulonéphrite membranoproliférative A ce jour, des cas d’HTAP liés à l’infection par le VIH ont été rapportés. L’incidence de PAHRH est estimée à ~% , qui est ~ fois supérieure à celle de l’hypertension pulmonaire primaire PPH dans la population générale La pathogenèse de PAHRH reste incertaine Il n’y a aucune preuve que le VIH infecte les cellules endothéliales de l’artère pulmonaire Le VIH et ses protéines ont été identifiés dans l’endothélium vasculaire pulmonaire des patients atteints de PAHRH Il a été suggéré que l’augmentation de l’incidence d’HTAP chez les patients infectés par le VIH pourrait être le résultat d’un rôle indirect du virus stimulant la libération pro-inflammatoire. cytokines ou des facteurs de croissance qui entraîneraient l’HTAP Seulement un petit pourcentage de patients infectés par le VIH, cependant, développent PAH T il soutient l’existence d’une susceptibilité individuelle au développement de cette maladie Une étude récente suggère que cette susceptibilité pourrait avoir une base génétique et pourrait être déterminée par les principaux complexes d’histocompatibilité allèles, en particulier HLA-DR et HLA-DR , mais non publié les examens suggèrent que ces allèles ne sont pas présents chez les patients infectés par le VIH avec HAP D’autre part, l’histopathologie de la vasculopathie pulmonaire associée au VIH est similaire à celle de l’HPP [,,,,,], suggérant des mécanismes étiologiques similaires. données montrant que PAHRH répond également au traitement avec l’antagoniste des récepteurs de l’endothéline bosentan, qui est efficace chez les patients atteints d’HPP Les dossiers de l’étude de cohorte VIH suisse SHCS contiennent l’une des plus grandes cohortes avec PAHRH Dans cette étude, nous rétrospectivement évalué tous les patients atteints de PAHRH dans le SHCS Un but était de décrire l’évolution clinique et échocardiographique à long terme de la maladieThe best thera On connaît peu de rapports sur l’efficacité du traitement par PAHRH Les médicaments utilisés dans le traitement de la PAHRH comprennent le traitement anticoagulant , les diurétiques , les vasodilatateurs inhibiteurs calciques , l’époprosténol intraveineux [, ,], inhalé iloprost , sildénafil et bosentan , et traitement antirétroviral ART [,, -] Dans une étude précédente, Opravil et al ont suggéré que ART diminue la pression systolique ventriculaire droite RVSP sur l’oreillette droite En raison de l’amélioration du gradient de pression au cours du temps chez les patients sous traitement antirétroviral, il a été recommandé que tous les patients soient traités par PAHRH, quel que soit le leur nombre de lymphocytes CD D’un autre côté, une évolution accélérée de la maladie a été rapportée chez des patients ayant reçu un traitement antirétroviral . Un autre objectif de la présente étude était donc d’évaluer une r nombre de patients sur une période de suivi plus longue afin de déterminer si le TAR pourrait influencer le gradient de pression et si la mortalité attribuable à la PAHRH pourrait être diminuée

Patients et méthodes

Patients Nous avons évalué rétrospectivement tous les patients ayant reçu un diagnostic de PAHRH entre décembre et décembre et observés dans le SHCS. Certains patients ont été examinés prospectivement par échocardiographie successive. Vingt-neuf des cas décrits précédemment n’ont pas été rapportés. Les critères diagnostiques de PAHRH étaient les suivants : élévation de RVSP sur RAP de & gt; mm Hg, évalué par échocardiographie Doppler à onde continue; exclusion des emboles pulmonaires par scintigraphie pulmonaire ou autopsie; fonction ventriculaire gauche normale et absence de signes de cardiopathie congénitale ou valvulaire évaluée par échocardiographie tridimensionnelle; l’exclusion de la maladie pulmonaire obstructive ou restrictive sur la base de l’examen clinique et des tests de la fonction pulmonaire; Le diagnostic d’HTAP a été confirmé de manière invasive chez les patients ayant subi un cathétérisme cardiaque droit. Les valeurs de cathétérisme étaient en bon accord avec les résultats échocardiographiques. Pour évaluer l’effet possible de l’ART sur l’évolution de la PAHRH , les patients ont été répartis en groupes sur la base du traitement reçu entre le diagnostic de PAHRH et la réalisation de l’échocardiographie finale ou du suivi clinique final, pour ceux qui n’ont pas subi d’échocardiographie successive: ceux qui ont reçu & lt; semaines d’ART ou aucun ART du tout, ceux qui ont été traités avec ou inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI seulement, et ceux qui ont reçu HAART, qui a été défini comme trithérapie comprenant au moins inhibiteur de protéase ou non-NRTIAnalyse statistique Comparaisons entre le traitement Les prédicteurs des diminutions du gradient de pression ont été évalués par analyse de régression logistique multiple. Le risque de décès et les facteurs prédictifs de survie ont été calculés par la méthode de Kaplan-Meier. méthodes de table et analyse de régression multivariable de Cox Les analyses ont été menées en utilisant GraphPad Prism, version pour Windows GraphPad Software, et logiciel Stata, version Stata

Résultats

Données démographiques et cliniques Entre janvier et décembre, les patients remplissaient nos critères diagnostiques pour le tableau PAHRH Il y avait des hommes% et des femmes%, avec un âge moyen au moment du diagnostic des années, – ans Quarante-six patients étaient blancs et noirs Les autres facteurs de risque rapportés comprenaient le sexe masculin-masculin par les patients%, le sexe hétérosexuel et l’UDI par les patients%, et le sexe hétérosexuel par les patients% L’intervalle de temps médian Entre le diagnostic de l’infection par le VIH et le diagnostic de PAHRH, il y avait des années. Au moment du diagnostic de PAHRH, les patients étaient dans le stade A, étaient au stade B, et étaient au stade C Le lymphocyte CD médian comptage au moment du diagnostic était cellules / plage de μL, – cellules / μL Vingt-huit patients avaient des comptes de cellules CD de & lt; cellules / μL, les patients avaient un nombre de cellules CD de – cellules / μL, et les patients avaient un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL La valeur médiane de la classe fonctionnelle de la New York Heart Association NYHA était

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients au moment du diagnostic de l’hypertension artérielle pulmonaire associée à l’infection par le VIHTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients au moment du diagnostic d’hypertension artérielle pulmonaire associée à l’infection par le VIH PAHRH était un essoufflement chez% des patients Les autres symptômes présentés incluaient un œdème périphérique chez% des patients, une syncope en% et une douleur thoracique en%. Un électrocardiogramme, qui était disponible pour les patients, a montré des signes d’HTAP en%. étaient compatibles avec l’HTAP pour% des patients L’élévation moyenne ± écart-type de RVSP par rapport à RAP était de ± mm Hg, allant de à mm Hg au moment du diagnostic Aucun patient n’avait de sténose de l’artère pulmonaire et aucun patient n’avait d’hypertension systémique. groupes ne diffèrent pas en ce qui concerne leurs caractéristiques de base, exc ept que la date de référence pour les patients recevant HAART était sensiblement plus tard, et les patients qui n’ont pas reçu de traitement antirétroviral étaient tous les UDIsIncidence dans le temps L’incidence de PAHRH a été calculée comme le pourcentage du nombre total de participants SHCS chez qui le PAHRH a été diagnostiqué chaque année Les nombres d’incidence les plus élevés ont été observés entre et, avec un maximum de% en De, en même temps que l’introduction de HAART, l’incidence a chuté significativement à% -% tableau

Tableau View largeDownload slideIncidence des cas d’hypertension pulmonaire nouvellement diagnostiqués PH par an en pourcentage du nombre total de participants suisses à l’étude de cohorte VIH SHCS avec visite de suivi au cours de cette annéeTable View largeTélécharger DiapositiveIncidence de cas d’hypertension pulmonaire nouvellement diagnostiqués PH par an Pourcentage du nombre total de participants à l’étude suisse de cohorte de VIH SHCS avec une visite de suivi au cours de cette année Traitement La durée médiane de suivi était de plusieurs années, plusieurs jours à plusieurs années. Les médicaments utilisés dans le traitement de la PAHRH comprenaient des diurétiques les bloqueurs chez les patients, les anticoagulants oraux chez les patients, l’époprosténol intraveineux chez le patient et l’iloprost inhalé chez les patients, un effet possible de l’iloprost sur l’échocardiographie finale n’était présent que chez les patients; Chez les patients restants, le traitement par iloprost a été initié seulement après l’échocardiographie finale. Après le diagnostic de PAHRH, ART a été prescrit aux patients. Parmi eux, les patients ont été traités uniquement avec des INTI, tandis que les patients ont reçu HAARTHemodynamic data et effect of ART un ou plusieurs Les échocardiogrammes Doppler étaient disponibles pour les patients afin de documenter l’évolution du tableau PAHRH. Stratifiés par le traitement anti-VIH reçu entre la première et l’échocardiographie finale, les groupes de traitement présentaient des gradations RVSP-RAP initiales similaires. la première et dernière échocardiographie était de mm Hg chez les patients qui n’avaient pas reçu de TAR, – mm Hg chez les patients ayant reçu un INTI et – mm Hg chez les patients ayant reçu HAART P & lt; , par le test de Kruskal-Wallis, avec des différences significatives entre les groupes non-ART et NRTI et les groupes non ART et HAART, par le test de comparaison multiple de Dunn Les groupes différaient également significativement dans la proportion de patients chez lesquels le gradient de pression augmentait ou diminué de & gt; mm Hg pendant la période de suivi En l’absence de changements significatifs dans la pression artérielle systémique ou la fréquence cardiaque, des diminutions du débit cardiaque avant pourraient être exclues comme cause des changements observés dans le gradient de pression RVSP-RAP. Pendant la période d’observation, les valeurs de la classe fonctionnelle NYHA ont augmenté pendant la période de suivi chez les patients qui ne recevaient pas de TARV et chez les patients recevant des INTI, les patients recevant HAART présentaient des valeurs stables à légèrement décroissantes, illustrant la stabilisation clinique ou amélioration Dans une analyse de régression logistique multiple qui a été ajustée en fonction de l’âge, du sexe, de l’IDU et du stade du SIDA au moment du diagnostic du PAHRH, à la fois la durée totale du traitement antirétroviral par année de traitement; % IC, – par année de traitement; P = et la durée globale de HAART OU, par année de traitement,% CI, – par année de traitement; P = étaient des prédicteurs significatifs d’une diminution du gradient de pression de & gt; mm Hg

Tableau View largeTélécharger le coursTime de cours chez les patients avec des données de suivi échocardiographiquesTable Voir grandDownloadTime cours chez les patients avec des données de suivi échocardiographique

Figure View largeTéléchargement de la pression systolique ventriculaire droite sur la pression atriale droite ΔRVSP-RAP, évaluée par échocardiographie Doppler continue, chez les patients ne recevant pas de thérapie antirétrovirale ART restante, comparée aux patients recevant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI uniquement milieu et patients recevant une multithérapie droite L’axe x du graphique médian est élargi en raison de la période de suivi plus courte pour ces patientsFigure Vue largeDownload slideDurée de l’élévation de la pression systolique ventriculaire droite sur la pression atriale droite ΔRVSP-RAP, évaluée par continue- échocardiographie Doppler, chez les patients ne recevant pas de thérapie antirétrovirale ART à gauche, comparée aux patients recevant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse uniquement INTI uniquement chez les patients recevant le HAART droite L’axe x du graphique médian est élargi en raison de la période de suivi plus courte patientsMortalité Trente et un les patients sont décédés pendant la période de suivi; étaient encore vivants à la fin de l’étude Durée médiane de survie après le diagnostic de PAHRH était de plusieurs années, des jours aux années Parmi les cas mortels signalés, les décès étaient attribuables aux conséquences de l’HTAP, y compris l’insuffisance cardiaque droite, le choc cardiogénique et la mort subite % des décès étaient attribuables à l’infection par le VIH ou à d’autres diagnostics et les patients sont décédés d’une cause inconnue% Tous les patients non traités par ART et tous les patients traités par INTI sont décédés, avec une durée médiane de survie estimée Chiffres estimatifs de Kaplan-Meier En revanche, seuls les patients traités par HAART sont morts en PAHRH était la cause directe de décès en% des patients non traités, en% de ceux traités par des analogues nucléosidiques et en% de ceux traités par HAART. Dans une analyse de régression multivariée de Cox ajustée en fonction de l’âge, du sexe, de l’usage de drogues injectables et du stade du SIDA au moment du diagnostic de la PAHRH, la multithérapie HAART a significativement diminué le risque d’accident mortel. tio [HR],; % CI, -; P & lt;

Figure View largeTélécharger la lameProbabilité de la survie à partir du moment du diagnostic de l’hypertension pulmonaire jusqu’à la fin de la période de suivi, stratifiée selon le type de traitement antirétroviral reçu P & lt; , par le test de log-rank ART, thérapie antirétrovirale; INTI, inhibiteur nucléosidique de l’analogue de la transcriptase inverseFigure View largeTélécharger la lameProbabilité de survie à partir du moment du diagnostic de l’hypertension pulmonaire jusqu’à la fin de la période de suivi, stratifiée par type de traitement antirétroviral reçu P & lt; , par le test de log-rank ART, thérapie antirétrovirale; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse Le taux de mortalité était de% des patients dont le risque d’infection par le VIH était UDI, comparable au pourcentage de mortalité des patients des autres groupes à risque. Cependant, tous les patients non traités Le taux de mortalité chez les patients qui ont subi une échocardiographie de suivi était significativement plus faible chez ceux qui ont reçu un tableau HAART Dans une analyse de régression multivariée de Cox qui a été ajustée pour l’âge, le sexe, les UDI, et le stade du SIDA au moment du diagnostic de la PAHRH, les deux HAART HR; % CI, -; P & lt; et une diminution du gradient de pression de & gt; mm Hg HR,; % CI, -; P & lt; réduit considérablement le risque de mourir

Discussion

L’échocardiographie Doppler est reconnue comme un outil utile et fiable pour documenter l’évolution temporelle de l’HTAP. Parce que les changements dans le gradient de pression se sont produits sans changements simultanés de la pression artérielle systémique ou de la fréquence cardiaque. , une diminution du débit cardiaque avant pourrait être exclue comme une cause des changements observés dans le gradient de pression RVSP-RAP Dans notre population de patients, HAART et, dans une moindre mesure, le traitement par NRTI ont eu un effet bénéfique significatif sur le cours de la Dans le groupe de patients pour lesquels des échocardiographies Doppler de suivi étaient disponibles, le gradient RVSP-RAP a augmenté d’une médiane de mm Hg chez les patients qui n’étaient pas traités par ART. , diminuait d’une médiane de mm Hg chez les patients traités par INTI et diminuait d’une médiane de mm Hg chez les patients ayant reçu HAART P & lt; Il faut cependant souligner que les groupes de traitement – en particulier le groupe HAART – ne sont pas entièrement comparables et représentent des périodes avec des normes de soins et des méthodes d’évaluation clinique différentes. Chez de nombreux patients traités par HAART, la charge virale était indétectable. La corrélation possible entre la charge virale supprimée et les résultats de l’échocardiographie n’a pas pu être évaluée, car ces évaluations étaient fréquemment effectuées à différents moments. D’autres paramètres de référence ont pu avoir une influence pronostique. L’analyse de régression logistique multiple et L’analyse de régression multivariable de Cox a donc été ajustée pour l’âge, le sexe, l’IDU et le SIDA. Aucun de ces paramètres n’a montré d’effet prédictif significatif sur la réponse hémodynamique ou la survie, tant en analyse univariée qu’en multivariable. traitement intermittent par inhalation d’iloprost pendant la Toutes ces études ont été réalisées sans traitement par l’iloprost ou l’époprosténol, et les résultats n’ont donc pas été influencés par ces agents. Chez les patients, le traitement antirétroviral a été administré en même temps que l’iloprost inhalé. Chez ces patients, le gradient de pression a diminué, probablement influencé par le traitement concomitant par l’iloprost inhalé. Lorsque ces patients ont été retirés de l’analyse, le changement médian du gradient de pression était de mm Hg chez les patients traités par INTI. mm Hg chez les patients recevant HAART n’incluant pas de données pour les patients, indiquant que le traitement concomitant par iloprost et époprosténol n’a pas modifié les résultats globaux de façon importante Aucun des patients n’a été traité par bosentan La durée médiane de survie était similaire entre les patients non traités et ceux recevant NRTI mais était significativement Étant donné que le HAART a diminué la mortalité directement attribuable à l’HTAP ainsi que la mortalité due à l’infection par le VIH et d’autres causes, la réduction de la charge de travail ventriculaire droite semble ne pas surprendre. Avoir directement traduit en bénéfice cliniqueMême si le VIH ou ses protéines n’ont pas été identifiés dans le muscle lisse vasculaire pulmonaire ou l’endothélium chez les patients atteints de PAHRH , l’infection VIH induit un état inflammatoire chronique et une activation immunitaire persistante que les macrophages infectés par le VIH peuvent libérer des types anormaux et / ou des quantités de cytokines qui mènent séquentiellement à l’adhérence accrue des leucocytes, à la sécrétion des facteurs de croissance et à la prolifération endothéliale En fait, plusieurs niveaux d’endothéline, -, et le facteur de croissance dérivé des plaquettes chez les patients atteints de PAHRH ont été trouvés [,,] HAART diminue la réplication virale et conduit à une diminution diminution des taux anormaux et / ou des types d’activation des lymphocytes T Il est concevable que la réduction de la stimulation chronique du système immunitaire provoquée par l’ART puisse également diminuer la force motrice encore inconnue derrière le développement de l’HPP. a été suggéré comme agent étiologique possible dans l’HPP , mais aucune donnée n’existe sur l’association entre HHV- et PAHRH car HAART diminue lui-même l’incidence du sarcome de Kaposi associé à l’HHV- et diminue la virémie HHV circulante , En conclusion, une relation pathogénique indirecte entre l’infection par le VIH et l’incidence de l’HTAP est fortement suggérée par l’amélioration des paramètres hémodynamiques chez nos patients qui ont reçu un traitement antirétroviral, en particulier la multithérapie antirétrovirale. étude confirme la recommandation dans une étude antérieure de traiter tous les patients atteints de PAHRH avec HAART, indépendamment de leur lymphocyte CD nts

Membres du groupe d’étude

Les membres de l’étude suisse sur la cohorte VIH SHCS sont S Bachmann, M Battegay, E Bernasconi, H Bucher, Ph Bürgisser, S Cattacin, M Egger, P Erb, W Fierz, M Fischer, M Flepp, A Fontana, P Francioli Président de le SHCS, HJ Furrer Président du Comité Clinique et Laboratoire, M Gorgievski, H Günthard, B Hirschel, L Kaiser, C Kind, Th Klimkait, B Ledergerber, U Lauper, M Opravil, F Paccaud, G Pantaleo, L Perrin, JC Piffaretti, M Rickenbach Chef du Centre de données, C Rudin Président de la Substance mère et enfant, J Schüpbach, R Speck, A Telenti, A Trkola, P Vernazza Président du Conseil scientifique, R Weber, et S Yerly

Remerciements

Nous sommes reconnaissants à D Oertle, qui a contribué à l’observation de suivi des patients