Glycérol adjuvant et / ou dexaméthasone pour améliorer les résultats de la méningite bactérienne infantile: un essai prospectif, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo

Contexte Malgré des méta-analyses favorables, aucune étude impliquant des céphalosporines de troisième génération pour le traitement de la méningite bactérienne infantile n’a documenté un bénéfice du traitement adjuvant à la dexaméthasone si les résultats sont examinés individuellement. Méthodes Nous avons mené un essai prospectif randomisé en double aveugle comparant la dexaméthasone adjuvante ou glycérol avec placebo chez les enfants âgés de plusieurs mois à plusieurs années en Amérique latine Ceftriaxone a été administré à tous les enfants; Les enfants ont été randomisés pour recevoir également de la dexaméthasone par voie intraveineuse, du glycérol par voie orale, les deux agents ou aucun des deux agents. Les critères principaux étaient la mort, les séquelles neurologiques sévères ou la surdité. L’analyse en intention de traiter a été réalisée à l’aide de modèles de régression logistique binaire. Les principaux types d’infections à H influenzae de type b, les pneumocoques et les méningocoques ont été observés chez les patients; dexaméthasone et glycérol ont été administrés, le glycérol a été administré, et le placebo a été administré à aucun traitement adjuvant significatif affecté la mort ou la surdité. En revanche, glycérol et dexaméthasone plus glycérol réduit les séquelles neurologiques sévères, comparé au placebo; les odds ratios étaient% intervalle de confiance [% CI], -; P = et% CI, -; P =, respectivement Pour les séquelles neurologiques et la mort, les rapports de cotes étaient% CI, -; P = et% CI, -; P =, respectivement, le traitement par la dexaméthasone a empêché la surdité chez les patients atteints de méningite de type H influenzae seulement si les patients étaient divisés grossièrement en receveurs et non receveurs de dexaméthasone et si le délai entre l’administration de dexaméthasone et de ceftriaxone n’était pas pris en compte; % CI, -; P = Conclusion La thérapie orale au glycérol prévient les séquelles neurologiques sévères chez les patients atteints de méningite infantile. L’innocuité, la disponibilité, le faible coût et l’administration orale contribuent également à son utilité, en particulier dans les pays à ressources limitées.

Malgré les vaccinations réussies contre Haemophilus influenzae de type b Hib et Streptococcus pneumoniae dans de nombreuses parties du monde , la méningite bactérienne infantile reste un défi [, -] Même lorsque les épidémies de méningococcie saisonnière en Afrique sont exclues, & gt; millions de personnes sont affectées chaque année; ~, Meurent, et au moins% des survivants ont des séquelles La mort suit souvent des dommages neurologiques, en particulier dans les régions où les centres de réadaptation sont pratiquement inexistants Globalement, Hib, S pneumoniae et Neisseria meningitidis causent ~% de cas non bactériens. méningite Sauf dans les cas d’infection pharmacorésistante, l’utilisation d’antimicrobiens plus récents que les céphalosporines de troisième génération n’a pas amélioré les résultats Comme l’ont démontré les paramètres biochimiques, la dexaméthasone atténue la réponse inflammatoire [,, -], mais aucune étude de traitement antimicrobien optimal pour la méningite infantile a montré une réduction significative de la surdité, des séquelles neurologiques, ou de la mortalité lorsque ces résultats ont été examinés séparément Au Malawi, le premier essai assez important pour permettre un examen des résultats individuels n’a pas trouvé de bénéfice Malheureusement, les céphalosporines ne pouvaient pas être utilisées de façon routinière dans cette étude pivotale Cochrane anale révisée ysis soutient l’utilisation des corticostéroïdes dans les pays à revenu élevé; cependant, comme dans la méta-analyse en général, des populations très dissemblables ont été directement comparées, et le statut de présentation des enfants n’a pas été pris en compteGlycérol glycérine, -propanetriol, qui est un alcool trivalent naturel, un composé essentiel de l’homme La membrane cellulaire, un agent hyperosmolaire et un diurétique osmotique, a longtemps été utilisé en neurochirurgie, en neurologie et en ophtalmologie pour réduire la pression tissulaire […] Le glycerol a été administré expérimentalement pour traiter la méningite bactérienne chez quelques enfants aux États-Unis. le s , mais le premier essai systématique a été réalisé en Finlande au cours de la période – Glycerol semblait réduire la perte auditive profonde et les anomalies neurologiques persistantes aussi efficacement que la dexaméthasone, mais la série était trop petite pour des conclusions définitives. nous avons lancé une étude beaucoup plus vaste en Amérique latine, dans laquelle les potentiels du glycérol et de la dexaméthasone ont été examinés en termes de différents mes, et les résultats ont été comparés à ceux d’un groupe placebo

Patients et méthodes

n et aveuglant La randomisation en bloc stratifiée a eu lieu dans des blocs de, sauf dans les hôpitaux à Buenos Aires, en Argentine, dans lesquels le groupe placebo-placebo n’était pas autorisé; Les kits de traitement ont été emballés selon les listes de randomisation à Santiago, Chili Saline et carboxyméthylcellulose étaient les préparations placebo pour la dexaméthasone et le glycérol, respectivement. Les agents ont été fournis dans des ampoules ou des bouteilles identiques et ont été étiquetés seulement avec un Étant donné que tous les patients avaient une ligne intraveineuse et ont reçu un agent de test par voie orale, l’insu était complet. Chaque kit de traitement, marqué uniquement par le numéro de l’étude, contenait le médicament ou un placebo et une enveloppe scellée. En cas d’urgence, aucune enveloppe n’a été ouverte au cours de l’étude. Les personnes soignant les patients, le moniteur d’étude IR et le conseiller scientifique HP n’étaient pas au courant des traitements spécifiques jusqu’à ce que le code soit brisé. la taille de l’échantillon a été calculée en supposant qu’un médicament adjuvant donné diminuerait le taux de séquelles De% à% Accepter un% d’erreur dans un test avec arrêt et une puissance de%, au moins des patients dans chaque bras étaient nécessaires Pour pouvoir ajuster les facteurs confondants possibles, la taille de l’échantillon a été doublée Cependant, l’inscription devait être arrêtée Décembre, quel que soit le nombre de patients Suivi Tous les résultats de la présentation ont été enregistrés sur des formulaires spécialement conçus par le médecin responsable. Les dossiers comprenaient des informations exactes sur la nature et la voie de tous les antimicrobiens et des agents de test. ], et le score de développement de Denver Un enfant a été évalué pour séquelles neurologiques, développementales et auditives à la sortie de l’hôpital. Si des déficits ont été décelés, il a été programmé pour une visite de suivi – mois après. après l’inscription des patients, un éthicien et un statisticien qui n’étaient pas impliqués dans l’étude ont examiné les données pour s’assurer qu’il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes en ce qui concerne Le protocole d’étude a été approuvé par tous les comités d’éthique locaux Comme toutes les mères ne savaient pas lire et écrire, un consentement oral a été accepté, après que des informations complètes aient été fournies. L’étude a été conçue, réalisée et analysée indépendamment de toute source de financement. analyse statistique Les principaux critères d’évaluation étaient la mort, les séquelles neurologiques sévères et une perte auditive profonde. L’échographie, la quadriparésie ou la quadriplégie hydrocéphalie nécessitant un shunt, ou un retard psychomoteur sévère dans lequel le patient ne s’assoit pas ou ne marche pas, ne parle pas ou établit un contact, ou nécessite une institutionnalisation Parce que les séquelles neurologiques sévères et la mort peuvent former un continuum, ces résultats forment un point composite Comme il était peu probable que tous les patients se présentent pour un suivi, les La dysméthasone a été particulièrement bénéfique dans le traitement de la méningite à Hib [, -] Par conséquent, nous avons prévu une analyse de sous-groupe pour la méningite Hib par rapport à la méningite non Hib, en tenant compte de la réception ou de la non-réception des médicaments antimicrobiens prétraitement. à Buenos Aires qui n’incluait pas le bras placebo seul ont été inclus dans l’analyse, à condition que leurs résultats ne modifient pas les résultats de l’étude «bras». Le test was a été utilisé pour tester l’hétérogénéité des proportions entre groupes. , un modèle logistique binaire multivariable avec et sans covariables a été utilisé Les effets du traitement ont été pris en compte en appliquant un système de codage de référence en utilisant les variables indicatrices, les récepteurs placebo servant de groupe de référence Toutes les analyses ont été effectuées sur un traiter la base et ont été vérifiés par analyse du protocoleReceipt des médicaments antimicrobiens potentiels de prétraitement a Nous avons également vérifié si les résultats sont restés les mêmes lorsque les cas étiologiquement non confirmés ont été exclus de l’analyse. Enfin, la date de leur administration par rapport à l’initiation du traitement adjuvant a été incluse comme covariables dans l’analyse post hoc de la méningite à Hib par rapport aux autres méningites. des séries entières ont été divisées en receveurs de dexaméthasone ou de glycérol et non receveurs; cette division grossière était destinée à identifier les différences qui étaient si petites qu’elles resteraient non détectées dans des comparaisons directes avec le groupe placebo-placebo. Les résultats sont exprimés en ORs, en IC% et en P Un An & lt; indiqué un effet bénéfique, et il a également été considéré comme statistiquement significatif si la valeur supérieure du% CI était & lt; P valeurs de & lt; ont été considérés comme statistiquement significatifs

Résultats

Généralités Comme le montrent les caractéristiques du patient au tableau d’admission à l’hôpital, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes, et il n’y avait pas de différences majeures dans l’inscription des patients ou des résultats pendant la période d’étude. Les critères de la méningite bactérienne Ainsi, les chiffres des enfants ont été analysés; de ceux-ci, ont reçu dexamethasone et le placebo, ont reçu dexamethasone et glycérol, ont reçu le glycérol et le placebo et ont reçu le traitement adjuvant de placebo-placebo L’analyse de Per protocole, qui n’a pas changé les résultats, a employé des enfants; les raisons pour exclure les données des enfants de cette analyse sont données dans la figure. Quatre-vingt-six patients sont morts% des enfants restants,% a subi une évaluation neurologique complète, alors que% ont été testés pour la surdité seuil auditif bilatéral, ⩾ dB

Table View largeTélécharger les caractéristiques du patient lors de la présentation à l’hôpitalTable Agrandir la photoTélécharger les caractéristiques du patient lors de la présentation à l’hôpital

Figure View largeTélécharger une diapositive Profil d’étude DXM, dexamethasone; GLY, glycérolFigure View largeTélécharger une diapositiveDétude de l’étude DXM, dexamethasone; GLY, glycérolEn tout,% des patients avaient reçu un traitement antimicrobien préalable L’inclusion des enfants de Buenos Aires n’ayant pas changé les résultats, nos données représentent tous les patients. Leurs caractéristiques pendant le séjour hospitalier sont indiquées dans le tableau

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques du patient pendant l’hospitalisation pour la population en intention de traiterTable Voir grandTélécharger la diapositiveCaractéristiques du patient pendant l’hospitalisation pour la population en intention de traiter L’agent pathogène a été identifié chez les patients% Hib était le pathogène le plus fréquemment Patients S pneumoniae et patients N meningitidis; les patients avaient des cas qui étaient causés par d’autres bactéries principalement Escherichia coli ou Salmonella enteritidis Pour les patients, dont% avaient reçu des antimicrobiens prétraitement, aucun agent causal n’a été identifié Au total, les patients étaient inscrits en Argentine, en Equateur, au Venezuela, en République Dominicaine , au Paraguay, et au BrésilDeath, séquelles neurologiques sévères, et perte d’audition Le tableau montre le nombre de décès [%] de, séquelles neurologiques graves [%], décès et séquelles neurologiques sévères combinées [%], et perte auditive profonde [ Les résultats médiocres étaient plus fréquents dans le groupe placebo-placebo, mais la signification statistique n’a été atteinte que pour les séquelles neurologiques sévères et la catégorie des dommages neurologiques sévères ou de la mort. Une perte auditive profonde est apparue avec une fréquence similaire dans tous les groupes. l’analyse audiologique sera présentée séparément Pour tout point final, aucune interaction significative n’a été observée entre le glycérol et dexaméthasone

Vue de la table largeDélard, séquelles neurologiques graves, point final de la mort ou séquelles neurologiques sévères, et perte auditive profonde, par groupe de traitementTable Voir grandDownload slide, séquelles neurologiques sévères, point final de la mort composite ou séquelles neurologiques sévères, et ouïe profonde perte, par groupe de traitement Les résultats concernant les résultats dans les groupes adjuvants testés par rapport au groupe placebo sont présentés dans le tableau; Ce tableau fournit également des données pour les enfants avec des informations concernant le traitement par ceftriaxone comparé à celui du traitement adjuvant et des données sur les cas confirmés étiologiquement. L’incidence des séquelles neurologiques graves était significativement réduite chez les patients ayant reçu du glycérol seul. ; P = et les patients qui ont reçu l’association dexaméthasone-glycérol OU, [% IC, -]; P =, alors que parmi ceux qui ont reçu du dexaméthasone seul, on n’a observé qu’une tendance à la réduction des séquelles neurologiques graves. D’autre part, une tendance à la baisse du taux de mortalité a été observée dans le groupe ayant reçu uniquement du glycérol. antimicrobiens et le moment de leur administration en ce qui concerne l’initiation d’un médicament adjuvant a laissé les résultats essentiellement inchangés

Table View largeDownload slideRisk de la mort, séquelles neurologiques sévères, point final de la mort composite ou séquelles neurologiques sévères, perte auditive profonde dans les groupes de traitement adjuvant, comparé au groupe placebo seulementTable View largeTélécharger slideRisk de la mort, séquelles neurologiques sévères, le composite le point final de la mort ou des séquelles neurologiques sévères, et une perte auditive profonde dans les groupes de traitement adjuvant, comparé au groupe placebo seulement. Pour le groupe de point composite composé ceux qui ont eu des séquelles neurologiques sévères ou la mort, les résultats étaient similaires. le groupe était% CI, -; P =, et pour le groupe dexaméthasone-glycérol, l’OR était% CI, -; P = Inclure le moment de l’administration antimicrobienne dans l’analyse ou exclure les patients pour lesquels un agent étiologique n’a pas été identifié n’a pas changé l’observation que le groupe glycérol seul a eu les meilleurs résultats, suivi par le groupe dexaméthasone-glycérol; Les effets des traitements adjuvants contre la méningite à Hib par rapport à la méningite non Hib sont présentés dans le tableau Toutes les différences statistiquement significatives ont été observées dans le groupe glycérol seul. L’incidence des séquelles neurologiques sévères a été observée dans le groupe ayant reçu du dexaméthasone seul. réduit chez les patients atteints de méningite à Hib, que tous les cas aient été examinés ou non, [% IC, -]; P = ou seulement les cas avec des informations sur les antimicrobiens de prétraitement et le moment de la thérapie adjuvante OU [% IC, -]; P =

Table View largeTélécharger Diapositive de décès, séquelles neurologiques graves, point final de décès composite ou séquelles neurologiques sévères et perte auditive profonde parmi les groupes de traitement adjuvant, comparée au groupe placebo, chez les patients atteints de méningite à Hib de Haemophilus influenzae et chez les patients Méningite non-HibTable View largeTélécharger Diapositive de décès, séquelles neurologiques sévères, mortalités mixtes ou sévères séquelles neurologiques et perte d’audition profonde parmi les groupes de traitement adjuvant, comparée au groupe placebo, chez les patients atteints de méningite à Hib de Haemophilus influenzae de type b et les patients avec méningite non Hib Examinant les séquelles neurologiques sévères et la mort ensemble, l’effet du traitement avec le glycérol reste statistiquement significatif chez les patients atteints de méningite à Hib avec des informations sur la réception préalable des antimicrobiens et le calendrier du traitement adjuvant. [% IC, -]; P = et parmi les enfants atteints de méningite non-Hib OU, [% IC, -]; P = Parmi les enfants atteints de méningite non-Hib, même le taux de mortalité a été quelque peu réduit par la réception de glycérol OR, [% CI, -]; P = Lorsque les données ont été analysées en considérant seulement si le glycérol ou la dexaméthasone était ou non administré, la seule nouvelle découverte concernait la méningite à Hib. Analyser tous les cas ensemble et négliger le délai entre l’administration de dexaméthasone et de ceftriaxone, le traitement par dexaméthasone perte auditive OR, [% IC, -]; P = La signification statistique a été perdue si les données des patients avec des cas de méningite Hib qui n’avaient pas reçu de patients prétraitement antimicrobiens ont été examinées séparémentSécurité Peu d’effets indésirables attribuables aux médicaments adjuvants ont été observés Du sang visible dans les selles a été noté chez% des patients du groupe dexaméthasone et en% de patients dans le groupe dexaméthasone-glycérol mais seulement chez% des patients du groupe glycérol seul et% des patients du groupe placebo La différence entre les receveurs de dexaméthasone et ceux qui n’ont pas reçu de dexaméthasone était statistiquement significative P = Les vomissements ou la diarrhée n’étaient pas plus fréquents dans le groupe glycérol, et aucune hémorragie gastro-intestinale massive ou d’autres effets indésirables graves n’ont été observés chez les enfants.

Discussion

Certaines séquelles subtiles peuvent donc être restées non détectées, mais cette lacune n’a probablement pas faussé les résultats, car la plupart des séquelles décrites dans notre étude étaient très peu susceptibles de se résoudre avec le temps. Les enfants avec ces séquelles sont probablement morts ou sont restés invalidité permanente Parmi les autres limites de l’étude figuraient l’inclusion de patients ayant reçu des médicaments antimicrobiens de prétraitement administrés sans discernement en Amérique latine et des patients ayant des cas étiologiquement non identifiés; Comme les détails de l’administration des antimicrobiens ont été méticuleusement consignés, nous avons également pu examiner les enfants n’ayant reçu aucune dose unique d’un antimicrobien avant l’hospitalisation. L’exhaustivité de la série nous a permis d’analyser les effets adjuvants Sauf pour les études antérieures qui étaient suffisamment alimentées – une d’Afrique, impliquant des enfants , et l’autre d’Europe, impliquant des adultes ayant reçu de la dexaméthasone pendant des jours , ce qui n’était pas possible auparavant. Les avantages potentiels entre les adjuvants pourraient être examinés spécifiquement. Le glycérol a non seulement réduit les séquelles neurologiques sévères mais a également été bénéfique lorsque des séquelles neurologiques sévères et la mortalité ont été examinées ensemble Néanmoins, la prévention des séquelles neurologiques sévères était une réalisation majeure; de nombreux cliniciens classent la survie avec des séquelles graves et la mort comme de mauvais résultats d’importance égale Réduire l’impact de la méningite sur la famille et sur la société nécessite clairement plus que simplement augmenter le taux de survie Comment fonctionne le glycérol? la glycémie augmente le débit sanguin cérébral et l’œdème intracrânien Le glycérol augmente l’osmolalité du plasma, ce qui, entre autres effets, diminue la pression intraoculaire Le glycérol augmente également l’osmolalité plasmatique chez les enfants atteints de méningite bactérienne. comme chez les volontaires sains adultes Cette modification de l’osmolalité réduit l’œdème et améliore la circulation cérébrale en réduisant l’excrétion du LCR Lorsque l’eau se déplace par osmose dans le plasma, l’extravas- cularisation de l’eau et l’hypovolémie occulte sont réduites. la pression exercée par la diurèse osmotique induite par le glycérol semble être moins importante , car un gradient entre les compartiments du corps nécessite une barrière hémato-encéphalique intacte ou presque intacte, ce qui n’est pas le cas chez les patients atteints de méningite bactérienne. Le glycerol est également un piégeur de radicaux libres oxygénés. La dose g de glycérol par kg de poids corporel par jour n’était pas fondée sur des données probantes, mais dérivait des doses recommandées précédemment en neurologie et neurochirurgie. Notre pratique consistant à conserver une dose maximale unique de mL était basée sur notre expérience , qui a montré que certains enfants vomissaient s’ils recevaient une dose totale plus élevée Dans notre étude, les vomissements n’étaient pas plus fréquents chez les receveurs de glycérol Aucune donnée ne suggère la substitution d’un autre diurétique osmotique, comme le mannitol, pour le glycérol; En fait, le mannitol administré par voie intraveineuse peut être nocif chez les patients atteints de méningite bactérienne hémophilie. D’autres études sur le traitement adjuvant du glycerol pour traiter la méningite bactérienne sont clairement justifiées. Les patients atteints de méningite à Hib ont été mieux comparés avec les non-receveurs et le moment de l’administration antimicrobienne n’a pas été pris en compte. Malheureusement, nous ne pouvons pas identifier facilement les patients susceptibles de bénéficier de la dexaméthasone adjuvante. En conclusion, la glycérine orale réduit l’incidence des séquelles neurologiques sévères associées à la méningite bactérienne de l’enfant. Cinq propriétés du glycérol rendent son utilisation répandue possible et souhaitable: il peut être pris par voie orale, est inefficace. xpensive, est facilement disponible, n’a aucune exigence spéciale de stockage, et est sûr [,,,] Glycerol est un ingrédient commun de l’ingéré par exemple, chewing-gum et topique, par exemple, shampooing substances Certains patients ont reçu du glycérol par voie intraveineuse pendant une semaine ; Nous avons administré des doses orales sur une période de -hGlycérol est un nouvel outil pour le traitement de la méningite bactérienne, qui est une maladie potentiellement mortelle que les enfants contractent par jour dans le monde entier. Le glycérol est également un médicament assez bon marché pour traiter les patients les plus pauvres Depuis l’avènement du chloramphénicol et de l’ampicilline il y a quelques années, aucun autre médicament n’a autant amélioré le pronostic de la méningite infantile, en particulier la méningite à Hib, que le glycérol

Collaborateurs à l’étude

Jesús Feris-Iglesias et Chabela Peña Santo Domingo, République dominicaine; Mariella Chang et Ruth Flor Guayaquil, Équateur; Marça Rosa Agosti La Plata, Argentine; Miriam Maitin et Lesbia Colina Barquisimeto, Venezuela; Dolores Lovera Asunción, Paraguay; Marça Teresa Rosanova, Ilse Villaroel et Mari Carmen Cifró Buenos Aires, Argentine; Magdalena Correa Mérida, Venezuela; et Marcos Fernandes et Vania Prazeres Manaus, BrésilLes enquêtes bactériologiques et autres ont été dirigées par Jacqueline Sanchez Santo Domingo, République Dominicaine; Rafael Roas Barquisimeto, Venezuela; Cecilia Vescina, Marta Altschuler et Patricie Lazarte La Plata, Argentine; Wilma Basualdo Asunción, Paraguay; Maria del Carmen Ceinos Buenos Aires, Argentine; et Rossicleia Monte Manaus, Brésil Des examens acoustiques ont été effectués par Clemente Terrero Santo Domingo, République Dominicaine; Beila Pire Barquisimeto, Venezuela; Pedro Toledo Guayaquil, Équateur; Luis Pedersoli, Alicia Calcaterra et Silvia Jury La Plata, Argentine; Arturo Campos Asunción, Paraguay; et Marça E Prieto Buenos Aires, ArgentineLa formule pour le placebo de glycérol a été développée par Pedro Valora Buenos Aires, Argentine

Remerciements

Nous remercions le Dr Ralf Clemens, qui a organisé la subvention initiale pour cette étude à but non lucratif, et le Dr Elizabeth Molyneux, qui a révisé le texte Ossi Hiltunen Orion Diagnostica a fourni l’équipement pour les mesures quantitatives de protéines C-réactive Soutien financier GlaxoSmithKline, Alfred Kordelin, Päivikki et Sakari Sohlberg et Sigfrid Jusélius Fonds Farmacia Ahumada a fait don de glycérol et des deux préparations de placebo Laboratorio de Chile a partiellement fait don de ceftriaxone Conflits d’intérêts potentiels HP est actuellement consultant scientifique de Serum Institute of India Tous les autres auteurs: no conflicts