Efficacité de l’atovaquone / proguanil pour la prophylaxie du paludisme chez les enfants et son effet sur l’immunogénicité des vaccins oraux contre la typhoïde et le choléra vivants

Une étude en double aveugle contrôlée par placebo a été menée pour mesurer l’impact de la prophylaxie antipaludéenne avec l’atovaquone / proguanil AP sur l’immunogénicité des vaccins contre la fièvre typhoïde et le choléra, Salmonella sérotype Typhi Tya et Vibrio cholerae CVD-HgR, respectivement. les enfants ont été assignés à recevoir soit AP, soit un placebo pendant des semaines. La vaccination a eu lieu plusieurs semaines après le début de la prophylaxie et l’immunogénicité a été évaluée plusieurs semaines après la vaccination. L’efficacité protectrice des AP contre le paludisme à Plasmodium falciparum était de% ne diffèrent pas significativement en ce qui concerne les changements de titres d’anticorps après la vaccination P = pour les anticorps anti-S Typhi IgG, P = pour les anticorps anti-S Typhi IgA, et P = pour les anticorps vibriocides La combinaison AP est très efficace pour la prophylaxie antipaludique sans interférer. avec l’immunogénicité in vivo des vaccins CVD-HgR et Tya, et il pourrait donc être simultanément administré avec ces vaccins

Un tiers des voyageurs qui demandent un avis médical concernant la prophylaxie sont vaccinés contre la fièvre typhoïde Vaccins vivants, oraux et atténués contre la fièvre typhoïde et le choléra Les sérotypes Typhi Tya et Vibrio cholerae CVD-HgR, respectivement, sont homologués pour usage humain et peuvent être indiqués Étant donné qu’une réplication de la souche vaccinale est nécessaire pour induire une réponse immunitaire protectrice, l’administration d’antibiotiques peut interférer avec ce processus La méfloquine et la chloroquine présentent une activité antibactérienne in vitro et sont capables Le proguanil, un antipaludéen inhibiteur de la dihydrofolate réductase, possède une certaine activité antibactérienne. Il peut théoriquement inhiber la multiplication des souches vaccinales et peut inhiber le développement du vaccin Tya […] La chloroquine a également des propriétés immunosuppressives et peut interférer avec la réponse aux vaccins non bactériens. diminuer l’immunogénicité des vaccins vivants, oraux et atténués. En fait, une étude antérieure a montré que le proguanil diminue l’immunogénicité du vaccin S Typhi Tya mais pas l’immunogénicité du vaccin V cholerae CVD-HgR Plusieurs études cliniques ont montré un niveau élevé de protection contre le paludisme avec l’association atovaquone / chlorhydrate de proguanil AP dans Populations semi-immunes et non immunitaires Dans de nombreux pays, AP a été initialement approuvé pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum et est maintenant approuvé pour la prophylaxie antipaludique. L’impact de la combinaison AP sur les réponses anticorps anti-CVD-HgR et Tya Par conséquent, nous avons mené une étude en double aveugle contre placebo pour évaluer l’efficacité de la combinaison AP pour la prévention de la parasitémie à P. falciparum et pour évaluer son effet sur la réponse immunitaire induite par les vaccins CVD-HgR et Tya en gabonais. les enfants

Méthodes

e ont été attribués au hasard à un groupe placebo aveugle ou à des groupes A-P pour une chimiosuppression à un ratio: Parce qu’un taux élevé de parasitémie était attendu chez ces enfants au départ, tous les enfants ont reçu un traitement curatif ouvert d’artésunate Plasmotrim Lactab; Mepha une fois par jour pendant des jours; la dose quotidienne d’artésunate a été déterminée par le poids des enfants: groupe, mg; groupe, mg; groupe, mg Ce traitement court a été choisi parce que les dérivés de l’artémisinine ont une courte demi-vie, sont maintenant commercialisés au Gabon et atteignent des taux d’efficacité similaires à la durée standard du traitement PGK, données non publiées Un frottis sanguin épais a été effectué au début et au après le début du traitement curatif initial Les frottis ont été colorés au Giemsa et les numérations parasitaires ont été réalisées, comme décrit ailleurs, avec une limite de détection correspondant aux parasites / μL Pendant la phase de chimiosuppression, les volontaires ont reçu une dose quotidienne de placebo. ou AP Malarone; GlaxoSmithKline en fonction de leur poids, comme suit: groupe, mg d’atovaquone et mg de chlorhydrate de proguanil; groupe, mg d’atovaquone et mg de chlorhydrate de proguanil; groupe, mg d’atovaquone et mg de chlorhydrate de proguanil Les comprimés ont été administrés chaque jour sous la surveillance de travailleurs de terrain. Des frottis sanguins épais ont été effectués chaque semaine ou en cas d’échec de la chimioprophylaxie et les événements indésirables ont été évalués quotidiennement. il ou elle n’avait pas pris le médicament de l’étude pour & gt; La phase de chimiosuppression a débuté plusieurs jours après le début du traitement initial et s’est poursuivie pendant des semaines. Pendant les semaines de suivi après la phase chimiosuppressive, des frottis sanguins épais ont été effectués chaque semaine. Des analyses sanguines ont été effectuées pour mesurer les concentrations plasmatiques de l’atovaquone, du proguanil et de son métabolite actif, le cycloguanil. La bioanalyse a été réalisée à l’aide d’échantillons de plasma prélevés au niveau minimal avant l’administration du médicament pendant des semaines et des semaines. de la phase de chimioprophylaxie ou à tout moment un sujet développé parasitémie Bioanalyse des échantillons de plasma a été réalisée comme décrit ailleurs Les vaccins CVD-HgR et Tya ont été fabriqués par le Swiss Serum and Vaccine Institute, comme indiqué ailleurs. un sachet en feuille d’aluminium à double compartiment Une chambre contenait soit × cfu de CVD- HgR ou × cfu de Tya L’autre chambre contenait un tampon in vitro CMI du proguanil pour le CVD-HgR et Tya souches ont été déterminées en utilisant une méthode de dilution du tube standard La CMI a été définie comme la plus faible concentration de médicament qui a entraîné aucune visible croissance de l’organisme après incubation à ° C pour hAll enfants restant dans l’étude à la semaine tout en prenant la chimioprophylaxie en double aveugle ont été vaccinés avec une dose orale unique de CVD-HgR combiné et Tya Des doses supplémentaires de Tya monovalent ont été administrées et quelques jours après la première dose Des échantillons de sang veineux ont été obtenus pendant le criblage et quelques jours après l’immunisation. Le plasma a été obtenu, placé dans des tubes marqués et datés, et stocké à – ° Les titres d’anticorps viribriocides ont été déterminés à l’aide d’un test de microtitration. que la souche vaccinale V cholerae CVD -HgR plutôt que B classique, Inaba, a été utilisée comme souche d’essai Une réponse significative a été définie comme une augmentation de ⩾ Les anticorps anti-L Typhi IgG et IgA lipopolysaccharide LPS ont été quantifiés en utilisant un ELISA décrit ailleurs , avec quelques modifications. En résumé, les modifications comprenaient la dilution en série des sérums à tester, des sérums témoins et des sérums de référence. La concentration d’anticorps anti-LPS dans les unités d’endotoxines par millilitre [EU / mL] a été calculée par extrapolation en utilisant la méthode parparamètre, les sérums de référence utilisés comme standards. Une réponse significative a été définie comme une augmentation du titre par rapport au niveau de référence avec un titre d’anticorps postvaccination de & gt; UE / ml Le taux de parasitémie a été calculé uniquement pour la parasitémie à P. falciparum; Les cas d’autres espèces de Plasmodium sont discutés dans le texte Les données d’efficacité sont rapportées ici par analyse per protocole L’efficacité protectrice a été définie comme × [- parasitémie chez les receveurs d’AP / parasitémie chez les receveurs placebo] Les groupes ont été comparés par Mantel-Haenszel test stratifié en poids La densité d’incidence a été calculée pour les événements indésirables et la parasitémie à P. falciparum en divisant le nombre de cas par le nombre total d’années-personnes pour chaque groupe dans la population appropriée. utilisation du test t de Student pour la différence avant et après la vaccination Tous les sujets qui avaient reçu une dose of de médicament prophylactique et pour lesquels des échantillons de sérum avant et après vaccination étaient disponibles ont été inclus dans l’analyse.

Résultats

Parmi les écoliers fréquentant l’école Lalala, se sont portés volontaires, et parmi ceux-ci ont été examinés. Nous avons prélevé des échantillons de sang veineux chez les enfants Vingt-cinq enfants n’étaient pas éligibles: avaient une activité alanine aminotransférase élevée, avaient une anémie, retiraient leur consentement, étaient perdus de vue, et retiré pour des raisons cliniques Ainsi, les enfants étaient inscrits et assignés au hasard à un groupe de traitement Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne les caractéristiques démographiques, les résultats hématologiques de référence, la chimie clinique, les signes vitaux ou les indices de parasitémie

Figure View largeTélécharger slideProgramme provisoire des écoliers qui ont reçu l’atovaquone / proguanil pour la prophylaxie antipaludiqueFigure View largeTélécharger la diapositive Profil provisoire des écoliers ayant reçu l’atovaquone / proguanil pour la prophylaxie du paludisme

Tableau View largeTélécharger les données cliniques et de laboratoire au dépistage de référence pour la population de sécurité des enfants ayant reçu un traitement par atovaquone / proguanil AP ou un placebo pour la prophylaxie antipaludiqueTable View largeTélécharger les données cliniques et de laboratoire au dépistage de référence pour la population de sécurité des enfants ayant reçu soit de l’atovaquone / proguanil ou un placebo pour la prophylaxie du paludisme Tous les enfants enrôlés ont reçu un traitement curatif; % ont eu un frottis sanguin positif au début du traitement initial: testés positifs pour P falciparum, testés positifs pour Plasmodium malariae et testés positifs pour Plasmodium ovale Tous ont terminé le régime de traitement curatif Le jour de la chimioprophylaxie, tous les écoliers ont été éliminés leur parasitémie sauf chez l’enfant, qui a eu une parasitémie à P. falciparum au début du traitement curatif et qui s’est ensuite avérée positive pour P. malariae au jour Au jour le jour, les écoliers avaient un frottis sanguin positif au début de la cure radicale initiale Un traitement d’une journée par l’artésunate a conduit à un traitement parasitologique jusqu’au jour en% chez les écoliers parasitémiques recevant un placebo. Il n’y a pas eu d’échec parasitologique chez les écoliers affectés à recevoir un A-PA total de% des sujets ayant présenté un événement indésirable during au cours de la phase de traitement de guérison radicale ; Aucun d’entre eux n’était grave ou grave Pendant toute la phase chimiosuppressive, des événements indésirables liés au traitement, quelle que soit la relation avec le médicament à l’étude, ont été ressentis par% des patients recevant le placebo et% des patients A-P. les événements indésirables les plus fréquents sont présentés dans le tableau Il n’y avait pas d’interruption de chimioprophylaxie liée à un événement indésirable Ainsi, la chimioprophylaxie A-P était bien tolérée

Tableau View largeTélécharger slideÉvènements survenus au cours du traitement curatif initial et de la chimiosuppression chez les enfants ayant reçu un traitement par atovaquone / proguanil ou un placebo pour la prophylaxie antipaludiqueTable View largeTélécharger les événements survenus pendant le traitement curatif initial et la chimiosuppression pour la population de enfants traités par atovaquone / proguanil AP ou placebo pour la prophylaxie antipaludéenne. Les enfants affectés au traitement chimiosuppresseur ont été assignés à recevoir un AP et ont reçu un placebo. Dix-huit enfants du groupe placebo et des enfants du groupe PA ont arrêté le traitement pendant le traitement. Au cours de la phase prophylactique de l’étude et de la phase de suivi pour des raisons autres que l’échec de la prophylaxie Pour la population per protocole, pendant la période d’observation totale de la phase prophylaxie personne-années dans le groupe placebo, les frottis sanguins P falciparum étaient positifs. Les enfants du groupe PA ont été observés pour les années-personnes. Un enfant de ce groupe a présenté un résultat positif au frottis sanguin au cours de la phase de chimiosuppression, ce qui correspond à une densité d’incidence par cas. personne par année; l’efficacité protectrice était% IC%,% -%; table

Vue de la table largeTélécharger la diapositivePourcentage d’efficacité protectrice du traitement antipaludique population per protocole chez les enfants ayant reçu une prophylaxie par atovaquone / proguanil AP ou placeboTable View largeTélécharger diapositivePourcentage d’efficacité protectrice du traitement antipaludique par protocole chez les enfants ayant reçu une prophylaxie par atovaquone / proguanil AP ou placeboOne dans le groupe AP, un frottis sanguin était positif pour le paludisme pendant la phase de chimioprophylaxie de l’étude. Ce sujet se trouvait dans la partie inférieure du groupe de poids kg et recevait quotidiennement des comprimés de l’association AP Au moment du frottis sanguin positif, le l’enfant présentait des concentrations d’atovaquone, de proguanil et de cycloguanil de μg / mL, ng / mL et inférieures à la limite quantifiable, respectivement Ces valeurs étaient similaires à celles observées aux semaines et se situaient dans la fourchette des valeurs observées chez les autres sujets dans le groupe de poids, au moins un tiers des enfants de ce groupe de taux plasmatiques indétectables de cycloguanilDurant les semaines de suivi, pendant lesquelles les enfants n’ont pas reçu de médicament à l’étude, des frottis sanguins positifs à P falciparum ont été enregistrés, dont dans le groupe AP et dont la table de groupe placebo était un. Les maladies des patients du groupe PA qui n’ont pas répondu au traitement ont été retrouvées au cours des dernières semaines de suivi, lorsque les concentrations du médicament peuvent ne plus être chimiosuppressives, et peut avoir été attribuable à des infections acquises après la fin de la prophylaxie Des frottis sanguins positifs totaux enregistrés tout au long des phases chimiosuppressives et de suivi, la plupart étaient dus à P falciparum étaient dus à P falciparum, étaient dus à P malariae, était due à P ovaleLes CMI du proguanil étaient & gt; μg / mL contre CVD-HgR et & gt; μg / mL contre Tya On a déterminé l’effet de l’administration concomitante d’AP ou de placebo sur les réponses anticorps vibriocide et anti-S Typhi IgG et IgA LPS engendrés par CVD-HgR en association avec Tya. Des échantillons plasmatiques pré- et postvaccination étaient disponibles pour les écoliers Un enfant n’a pas terminé la vaccination à cause de vomissements survenus peu de temps après l’administration du vaccin le jour de la vaccination. Les résultats sont indiqués dans des tableaux et les titres géométriques moyens des anticorps vibriocides de référence étaient élevés pour les deux groupes et dans le groupe placebo. Les taux de réponse des anticorps vibriocides étaient respectivement faibles et% dans les groupes placebo et AP, et il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes dans la variation du titre des anticorps vibriocides après la vaccination. relation entre le titre d’anticorps vibriocide de base et la propension à séroconvertir a été analysé tableau Le taux de séroconversion a diminué avec l’augmentation des titres de base P & lt; ; déterminé par le test de la tendance, analyse post hoc

Tableau View largeTélécharger les titres d’anticorps sériques dans la population en intention de traiter pour Salmonella sérotype Typhi et Vibrio cholerae chez les enfants ayant reçu un traitement par atovaquone / proguanil AP ou un placebo comme prophylaxie du paludisme, qui ont ensuite été évalués pour l’immunogénicité de la fièvre typhoïde et choléraTable View largeTélécharger les titres d’anticorps sériques chez la population en intention de traiter Salmonella sérotype Typhi et Vibrio cholerae chez les enfants ayant reçu un traitement par atovaquone / proguanil AP ou un placebo en prophylaxie antipaludique, qui ont ensuite été évalués pour l’immunogénicité des vaccins atténués oraux contre la fièvre typhoïde et choléra

Tableau View largeTélécharger la réponse anticorps dans la population en intention de traiter Salmonella sérotype Typhi et Vibrio cholerae chez les enfants traités par atovaquone / proguanil AP ou placebo en prophylaxie antipaludéenne et qui ont ensuite été évalués pour l’immunogénicité des vaccins oraux atténués contre la fièvre typhoïde et le choléraTable View largeTélécharger la réponse anticorps chez la population en intention de traiter Salmonella sérotype Typhi et Vibrio cholerae chez les enfants ayant reçu un traitement par atovaquone / proguanil AP ou un placebo comme prophylaxie antipaludéenne et qui ont ensuite été évalués pour l’immunogénicité des vaccins oraux atténués contre la fièvre typhoïde et le choléra

Tableau View largeTéléchargement slideRelationship entre le titre vibriocide réciproque de base et le taux de séroconversion vibriocide chez les enfants ayant reçu une prophylaxie atovaquone / proguanil pour le paludisme et qui ont ensuite été étudiés pour l’immunogénicité des vaccins atténués oraux contre la fièvre typhoïde et le choléraTable slideRelationship entre le titre vibriocide réciproque de référence et le taux de la séroconversion vibriocide chez les enfants traités par atovaquone / proguanil pour le paludisme et étudiés pour l’immunogénicité des vaccins atténués oraux contre la fièvre typhoïde et la choléra immunisation avec le Tya oral bivalent et le CVD-HgR ont augmenté la moyenne géométrique anti-S Typhi LPS IgG et IgA Dans les groupes placebo et AP, la différence de taux d’anticorps IgG et IgA entre les groupes n’a pas été statistiquement significative. Les taux de réponse des anticorps anti-S Typhi IgG LPS étaient de% et de anti-S Typhi IgA L Les taux de réponse des anticorps anti-PS étaient respectivement de% et% Il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes pour la variation des titres d’anticorps anti-S Typhi IgG et IgA LPS après la vaccination P = et P = respectivement

Discussion

L’efficacité et l’innocuité prophylactiques du chlorhydrate de proguanil d’un autre fabricant seraient comparables à l’efficacité et à l’innocuité observées dans le premier essai pédiatrique et dans des études sur des adultes La présente étude démontre que la combinaison AP était bien tolérée. le niveau de protection était de%, ce qui est comparable à celui observé dans des études antérieures dans lesquelles la plage d’efficacité protectrice était de% -% Un grand nombre de frottis positifs observés quelques jours après le début du traitement de clairance échecs Le niveau de protection est similaire lorsque tous les écoliers sont exclus pour recevoir le placebo, avec des frottis positifs observés quelques jours après le début des données du traitement de clairance. A notre connaissance, seule une autre étude a été publiée sur les interactions entre les antipaludiques et les vaccins oraux atténués pour la fièvre typhoïde et le choléra Cet essai ouvert a montré que le ch administré La loroquine et le proguanil en mg par jour ont un effet négatif sur l’immunogénicité des vaccins V cholerae CVD-HgR et S Typhi Tya et concluent que la chloroquine et le proguanil ne doivent pas être administrés simultanément avec les souches CVD-HgR et S Typhi Tya Il est actuellement conseillé de retarder le traitement par le proguanil pendant ⩾ jours après la réception de la dernière dose de Tya . La présente étude en double aveugle a également été conçue pour traiter l’effet de la combinaison AP sur la réponse immunitaire aux vaccins vivants atténués. La chimioprophylaxie de l’AP ne semble pas inhiber la réponse immunitaire humorale aux vaccins contre la typhoïde et le choléra administrés simultanément. Bien que le vaccin Tya doive être administré avant la chimioprophylaxie du paludisme dans la plupart des cas , les situations extrêmes peuvent conduire les voyageurs ou les personnes dans les zones d’endémicité à recevoir chimioprophylaxie concomitante Dans ces cas, lorsque l’association AP est conseillée pour la chimioprophylaxie du paludisme, les données présentées ici suggèrent que le vaccin Tya convient à la vaccination contre la fièvre typhoïde. On ne voit pas pourquoi notre étude n’a pas montré que le PA L’effet combiné de l’atovaquone et du proguanil réduit l’activité antibactérienne du proguanil sur le vaccin Tya ou que la faible dose de proguanil utilisée entraîne une diminution de l’immunogénicité de Tya. dans cette étude n’a pas eu d’effet En outre, les antibiotiques peuvent bien moduler la réponse immunitaire humorale induite par le vaccin d’une manière indépendante de leurs propriétés antibactériennes , car il a été démontré que l’activité in vitro de divers médicaments antipaludiques n’est pas prédictive de leur impact in vivo sur l’immunogénicité du vaccin Cela soulève des questions sur l’interférence in vivo des antipaludiques wi la réponse immunitaire aux vaccins bactériens atténués vivants grâce à leurs propriétés antibactériennes Bien que les taux de réponse au vaccin CVD-HgR n’aient pas été affectés par la prophylaxie AP, ils sont étonnamment bas, compte tenu des taux élevés de séroconversion obtenus dans des études antérieures réalisées dans des pays moins développés Étant donné que le taux de séroconversion diminuait avec l’augmentation des titres initiaux, le faible taux de réponse des anticorps vibriocides au vaccin CVD-HgR pourrait être dû au titre moyen élevé des anticorps vibriocides de référence dans les deux groupes. Les études sur le vaccin CVD-HgR des pays industrialisés et des pays moins développés ont révélé des titres d’anticorps vibriocides de base significativement plus bas chez les participants ayant réagi au vaccin Le titre moyen des anticorps vibriocides de base de notre étude est plus élevé que études antérieures sur l’immunogénicité du vaccin CVD-HgR dans les zones de emicity Le choléra n’est pas très endémique au Gabon et aucune épidémie de choléra n’a été signalée dans la région étudiée au cours de la dernière décennie. Une étude sur l’étiologie de la gastro-entérite infantile aiguë au Gabon n’a trouvé aucun cas de choléra. Cependant, des titres élevés d’anticorps vibriocides peuvent en partie être causés par d’autres espèces, car les anticorps vibriocides peuvent être induits par des bactéries autres que V cholerae. En conclusion, la combinaison AP confère niveau élevé de protection contre le paludisme dans cette région, qui abrite des souches chloroquino-résistantes de P. falciparum, et la combinaison AP ne semble pas diminuer l’immunogénicité des vaccins CVD-HgR et Tya. Il semble donc que la combinaison AP puisse être administrée simultanément avec les vaccins oraux atténués contre la fièvre typhoïde et le choléra Les faibles taux de réponse au CVD-HgR sont liés à un antibiogramme vibriocide de base élevé. ody titres

Remerciements

Nous remercions le Dr Jeff Chulay, pour son aide dans la conception des études, et Nadine Jacquemet, Catherine Granier et Neil Roskell, pour leur soutien statistique. Nous remercions le directeur et le personnel de l’école publique de Lalala Lambaréné, au Gabon, pour leur soutien à Marcel Nkeyi et Anselme Nzengué. Jean Mbembé a fourni un excellent support technique et les assistants de terrain ont aidé au travail de terrain. Nous remercions particulièrement les enfants et leurs parents